Zeitschrift für Pharmakovigilanz

Abstrakt

Tyrosinkinase-Inhibitoren für EGFR-Genmutations-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebs: Ein Update zu den jüngsten Fortschritten in der Therapie

Clement Chung

Das Vorhandensein aktivierender Genmutationen im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ist prädiktiv (verbessertes progressionsfreies Überleben und verbesserte Ansprechrate), wenn sie mit niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wie Gefitinib, Erlotinib und Afatinib behandelt werden. Die beiden häufigsten Mutationen, die mehr als 85 % aller EGFR-Genmutationen ausmachen, sind In-Frame-Deletionen in Exon 19 (LREA-Deletionen) und Punktmutationen in Exon 21 (L858R). Mutationen in Exon 18 treten mit etwa 4 % aller EGFR-Genmutationen deutlich seltener auf. Zusammen sind Deletion19- und L858R-Genmutationen bei etwa 10 % der kaukasischen Patienten und 20–40 % der asiatischen Patienten mit NSCLC vorhanden. Die T790M-Genmutation am Exon 20 ist mit erworbener Resistenz gegen EGFR-TKIs verbunden. Frühe Studien zeigten, dass aktivierende EGFR-Genmutationen am häufigsten bei Patienten mit Adenokarzinom-Histologie, Frauen, Nichtrauchern und Personen asiatischer Abstammung vorkommen. Eine kürzlich durchgeführte multizentrische Phase-III-Studie deutete darauf hin, dass die Erstlinientherapie mit EGFR-TKIs mit Afatinib im Vergleich zu Chemotherapie unabhängig von der Rasse mit einem verbesserten progressionsfreien Überleben verbunden ist. Darüber hinaus legen Leitlinien nahe, dass bei allen Patienten mit Lungenadenokarzinom oder gemischtem Lungenkrebs (mit einer Adenokarzinomkomponente) unabhängig von Merkmalen wie Raucherstatus, Geschlecht oder Rasse ein EGFR-Test durchgeführt werden sollte. Der Erfolg zielgerichteter Therapien bei NSCLC-Patienten hat das Behandlungsparadigma bei metastasiertem NSCLC verändert. Trotz einer anhaltenden Reaktion von mehr als einem Jahr tritt jedoch unvermeidlich eine Resistenz gegen EGFR-TKIs auf. In dieser Mini-Übersicht werden die klinisch bedeutsamen EGFR-Genmutationen und die Wirksamkeit von niedermolekularen EGFR-TKIs als zielgerichtete Therapien für diese Genmutationen beschrieben. Therapeutische Strategien zur Überwindung von Resistenzen, einschließlich ausgewählter neuer und neuartiger Therapien, werden diskutiert.