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Abstrakt

Transkriptionelle Regulierung von menschlichem NANOG durch alternative Promotoren in embryonalen Stammzellen

Satyabrata Das, Snehalata Jena, Eun-Mi Kim, Nicholas Zavazava und Dana N. Levasseur

Einleitung : Das Potenzial pluripotenter Stammzellen für die Zelltherapie hängt von einem umfassenden Verständnis der molekularen Mechanismen ab, die ihrer einzigartigen Fähigkeit zugrunde liegen, Zellen aller Keimblätter zu spezifizieren und sich dabei unbegrenzt selbst zu erneuern. Alternatives Spleißen und alternative Promotorauswahl tragen zu diesem Mechanismus bei, indem sie die Anzahl der von einem einzigen Genort generierten Transkripte erhöhen und so die Expression neuer Proteinvarianten ermöglichen, die sich in ihrer biologischen Rolle unterscheiden können. Der Homöodomänen-haltige Transkriptionsfaktor NANOG spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Pluripotenz embryonaler Stammzellen (ESC). Daher ist ein gründliches Verständnis der transkriptionellen Regulierung des NANOG-Locus in ESCs erforderlich.

Methoden: Regulatorische Fußabdrücke und Transkriptionsniveaus wurden für NANOG in menschlichen embryonalen Stammzellen aus Daten ermittelt, die mithilfe von Hochdurchsatz-Sequenzierungsmethoden gewonnen wurden. Quantitative Echtzeit-PCR nach Reverse-Transkription von RNA-extrahierten menschlichen ESCs wurde verwendet, um die Expression von Transkripten aus einer Region zu validieren, die sich stromaufwärts des annotierten NANOG-Transkriptionsstarts erstreckt. Die Identifizierung und Charakterisierung des Promotors erfolgte mithilfe von Promotor-Reporter- und elektrophoretischen Mobilitätsverschiebungstests.

Ergebnisse: Transkriptionell aktive Chromatinmarkierung und Anreicherung der Transkriptionsfaktor-Bindungsstelle wurden
in einer Region vor der bekannten Transkriptionsstartstelle in NANOG beobachtet. Die Expression neuer Transkripte aus dieser transkriptionell aktiven Region bestätigte die Existenz von alternativem Spleißen von NANOG in menschlichen ESCs. Wir identifizierten einen alternativen NANOG-Promotor von signifikanter Stärke in dieser vorgelagerten Region. Wir entdeckten auch, dass NANOG seine Expression durch Bindung an seinen proximalen nachgelagerten Promotor autoreguliert.

Schlussfolgerung: Unsere Studie enthüllt eine neuartige Transkriptexpression von NANOG in menschlichen ESCs, was darauf hindeutet, dass
alternatives Spleißen die Diversität der Transkripte erhöht, die vom NANOG-Locus stammen, und dass diese Transkripte von einem alternativen Promotor exprimiert werden. Alternatives Spleißen und die Verwendung eines alternativen Promotors wirken bei der Regulierung von NANOG zusammen und ermöglichen seine Funktion bei der Erhaltung von ESCs.

Haftungsausschluss: Dieser Abstract wurde mit Hilfe von Künstlicher Intelligenz übersetzt und wurde noch nicht überprüft oder verifiziert.