Zeitschrift für Stammzellforschung und -therapie

Abstrakt

Die Rolle der Immunsuppression bei der Transplantation allogener neuraler Vorläuferzellen aus menschlichen pluripotenten Stammzellen bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit

Casimir de Rham, Vannary Tieng, Benjamin B. Tournier, Yannick Avila, Nathalie Ginovart, Karl-Heinz Krause, Olivier Preynat-Seauve, Michel Dubois-Dauphin und Jean Villard

Ziel: Aus menschlichen embryonalen Stammzellen gewonnene neurale Progenitorzellen (NPC) haben das Potenzial, sich nach einer Transplantation ins Gehirn in reife Neuronen zu differenzieren, was die Möglichkeit einer regenerativen Zelltherapie bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit eröffnet. Bei einer solchen Therapie ist die Quelle der NPC genetisch nicht mit dem Patienten verwandt, was zu einer möglichen Abstoßung der transplantierten Zellen durch die Immunreaktion des Wirts führen kann. Eine Abstoßung kann durch die Verwendung von Immunsuppressiva (ISD) verhindert werden. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass Cyclosporin und Dexamethason, die in klassischen Immunsuppressiva verwendet werden, die terminale Differenzierung von NPC in reife Neuronen je nach Kulturbedingungen verhindern können. Methoden: Wir haben in vitro die Rolle anderer ISD, intravenöser Immunglobuline (IvIG), Mycophenolatmofetil und Tacrolimus untersucht. Wir haben die immunsuppressive Wirkung von Tacrolimus und Cyclosporin auf den Effektor von natürlichen Killerzellen (NK) und CD8+T-Zellen getestet und einen Microarray durchgeführt, um den Unterschied zwischen den beiden Medikamenten für die Neuronendifferenzierung zu analysieren. Schließlich wurde das Überleben transplantierter menschlicher Neurovorläuferzellen bei Ratten analysiert, die mit Tacrolimus oder Cyclosporin und entzündungshemmenden Behandlungen behandelt wurden. Ergebnisse: IvIG und Mycophenolatmofetil stören die Entwicklung von NPC zu reifen Neuronen, aber Tacrolimus hemmt den Reifungsprozess von NPC nicht. Microarray-Experimente zeigen signifikante Unterschiede zwischen der Genexpression von Cyclosporin und Tacrolimus während der NPC-Reifung zu reifen Neuronen. Tacrolimus kann wie Cyclosporin die Aktivierung von CD8+T-Zellen gegen neuronale Vorläuferzellen hemmen, aber beide sind nicht in der Lage, die Aktivität von NK-Zellen zu blockieren. NK-Zellen könnten potenzielle gefährliche Waffen sein, um NPC und reife Neuronen abzustoßen. Bei Ratten, die sowohl mit immunsuppressiven (Tacrolimus oder Cyclosporin) als auch mit entzündungshemmenden Mitteln behandelt wurden, ist das Überleben transplantierter menschlicher Neurovorläuferzellen gut und die Mikrogliadichte gering. Schlussfolgerung: Diese Daten legen in vivo nahe, dass sowohl Tacrolimus als auch Cyclosporin mit einer