Zeitschrift für Stammzellforschung und -therapie

Abstrakt

Die CD248-Expression auf Myofibroblastenzellen kann zur Verschlimmerung der mikrovaskulären Schäden bei systemischer Sklerose beitragen

Roberto Giacomelli

CD248 ist ein Transmembranrezeptor, dessen bekannte Liganden Fibronektin und Kollagen Typ I/IV sind. Es wird im frühen Leben auf mesenchymalen Zellen exprimiert und ist für die Vermehrung und Mobilität von Perizyten und Fibroblasten erforderlich. Obwohl die CD248-Expression im Erwachsenenalter drastisch abnimmt, kann sie unter bestimmten Bedingungen wie Risiko, Entzündung und Fibrose hochreguliert werden. Es ist bemerkenswert, dass CD248 auf der Oberfläche von Zellen mesenchymalen Ursprungs exprimiert wird, einschließlich tumorverwandter Perizyten und aktivierter Fibroblasten, denen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung neovaskulärer Tumorsysteme und der Stromaassoziation zugeschrieben wird. Die Störung der Endosialinfunktion durch Immunreaktionsbarrieren oder genetische Knockouts wirkt sich negativ auf das Tumorwachstum und die Angiogenese bei verschiedenen Krebsarten aus. Darüber hinaus zeigen CD248−/−-Mäuse im experimentellen Modell der Nierenfibrose nach einseitiger Ureteruntersuchung (UUO) eine Herunterregulierung der Myofibroblastenexpansion, wodurch die Nierenfibrose abnimmt. Diese biologischen Auswirkungen auf Krebs und reparative Reaktion könnten mit der Fähigkeit von CD248 in Verbindung gebracht werden, viele Signalwege zu regulieren, die sowohl an der Krankheitsentwicklung als auch an der Gewebereparatur beteiligt sind, darunter der plättchendeterminierte Wachstumsfaktor BB (PDGF-BB), der transformierende Wachstumsfaktor-β (TGF-β) und das Notch-Rezeptorprotein. Unter normalen Bedingungen konnten sich Perizyten, die erhöhte CD248-Werte aufwiesen, vermehren und auf die PDGF-BB-Stimulation reagieren. Eine höhere Expression von CD248 ist erforderlich, um Fibroblasten die Beeinflussbarkeit durch die Auswirkungen von TGF-β zu gewährleisten. Aufgrund seiner multifunktionalen Funktionen, die die intrinsische Immunität, Zellvermehrung und vaskuläre Homöostase ausbalancieren, könnte CD248 als potenzielles therapeutisches Ziel für einige Krankheiten angesehen werden. Jetzt wurden die Ergebnisse einer ersten am Menschen durchgeführten, offenen Phase-I-Studie mit Patienten mit extrakraniellen soliden Tumoren veröffentlicht, bei denen die Standardchemotherapie fehlschlug und die mit einer biologischen Behandlung mit CD248 als Ziel behandelt wurden. Sie bestätigen die Sicherheit der Behandlung und eine positive Wirkung auf verschiedene Krebsarten. Die fundamentale Sklerose (SSc) ist eine Bindegewebserkrankung unbekannter Ätiologie mit Multiorganbeteiligung und heterogenen klinischen Symptomen. Das Symptom der frühen SSc ist eine endotheliale Beteiligung, während spätere Stadien durch eine übermäßige Ansammlung extrazellulärer Netzwerke (ECM) gekennzeichnet sind, was zu verstärkter Fibrose in der Haut und in Organen führt. In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass sich Endothelzellen (ECs) und Perizyten nach einer Verletzung in Myofibroblasten aufspalten können, deren Ziel die Produktion erhöhter Mengen an Kollagen ist. Dieser Prozess wurde als wichtiger pathogener Mechanismus bei SSc vorgeschlagen. Einige Polypeptid-Arbiter sind mit Fibrose während SSc verbunden, beispielsweise TGF-β und PDGF-BB.Letzteres ist ein starker Befürworter des proliferativen Signals für mesenchymbedingte Zellen, einschließlich Myofibroblasten, während TGF-β die Aktivierung von Myofibroblasten, die α-Glattmuskelaktin-(α-SMA)-Aussprache und die Kollagenproduktion wesentlich fördert. Bemerkenswerterweise reguliert CD248 beide dieser Wege, da CD248 für die Beeinflussung der Fibroblasten durch die Auswirkungen von TGF-β erforderlich ist und für die optimale vorübergehende Reaktion aktivierter Fibroblasten auf PDGF-BB von Bedeutung ist. Ziel dieser Arbeit ist es, den Ausfluss von CD248 in perivaskulären Stromazellen der Haut von Patienten mit SSc und seine Fähigkeit zu untersuchen, die Perizytentrennung in Richtung Myofibroblasten zu vermitteln. Obwohl die Rolle von CD248 in der Pathogenese von SSc noch nicht geklärt ist, macht seine mögliche Rolle bei der Kontrolle von Gefäßrezidiven und Fibrose dieses Molekül zu einem wahrscheinlichen therapeutischen Ziel in einem medizinischen Umfeld, das sich von Krebs unterscheidet und in dem eine wirksame therapeutische Methode zur Vorbeugung von Fibrose noch immer ein großes vernachlässigtes Bedürfnis darstellt.