Zeitschrift für Stammzellforschung und -therapie

Abstrakt

Prodrug-Gentherapie für Krebs, vermittelt durch mesenchymale Stamm-/Stromazellen, die so verändert wurden, dass sie Hefe-Cytosindeaminase::Uracilphos-Phoribosyltransferase exprimieren

Cestmir Altaner

Die Prodrug-Krebs-Gentherapie mit aus menschlichem Fettgewebe gewonnenen mesenchymalen Stamm-/Stromazellen (MSCs), die so verändert wurden, dass sie fusionierte Hefe-Cytosin-Deaminase::Uracil-Phosphoribosyltransferase (therapeutische Stamm-/Stromazellen – ThSC) exprimieren, ist eine effiziente experimentelle Therapieform für Krebs. Die Attraktivität der Prodrug-Krebs-Gentherapie mit auf Tumore gerichteten Stamm-/Stromazellen liegt in der Aktivierung des nichttoxischen Prodrugs 5-Fluorocytosin direkt in der Tumormasse zu 5-Fluorouracil, wodurch systemische Toxizität vermieden wird. Die Verabreichung des Prodrugs eliminiert nicht nur Tumorzellen, sondern tötet folglich auch die resistenteren ThSCs ab. Das therapeutische Potenzial dieses Systems ist universell und sehr effektiv. In einer Reihe von Arbeiten wurde seine Wirksamkeit beim gezielten Angreifen und Abtöten menschlicher Kolorektal-, Melanom-, Glioblastom-, Dickdarm-, Brust- und Blasenkarzinomzellen sowohl in vitro als auch in vivo gezeigt. Pilotstudien vor der Klinik haben gezeigt, dass intravenös verabreichte ThSCs die Knochenmetastasenzellen der Prostata aus subkutanen Xenotransplantaten signifikant hemmen. Ähnliche hemmende Effekte wurden bei spontanem aggressivem Prostataadenokarzinom bei TRAMP-Mäusen beobachtet. In einem intrazerebralen Rattenmodell mit Glioblastom wurde eine vollständige Tumorregression beobachtet. Es wird angenommen, dass die kurative Glioblastomtherapie eine Folge der Eliminierung von Gliomstammzellen ist, die das Tumorwachstum vorantreiben. Sowohl die Vektorzusammensetzung als auch die einzigartigen Eigenschaften der Vehikelstamm-/Stromazellen tragen zu einer hohen therapeutischen Effizienz bei. Mesenchymale Stamm-/Stromazellen, die stabil mit dem yCD::UPRT-Gen transduziert wurden, produzierten Exosomen. Die Exosomen hemmen bei einfacher Internalisierung in Tumorzellen in Gegenwart von 5-FC das Wachstum einer breiten Art von Krebszellen in vitro. Die von therapeutischen Stamm-/Stromazellen freigesetzten Exosomen tragen erheblich zur therapeutischen Effizienz des yCD::UPRT-MSCs/5-FC-Systems bei. Die Ergebnisse stützen die Argumente für den Beginn klinischer Studien zur Behandlung hochgradiger Tumoren und Metastasen.