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Abstrakt
Präklinische Modellierung unterstreicht das therapeutische Potenzial der Genbearbeitung hämatopoetischer Stammzellen zur Korrektur von SCID-X1
Giulia Schiroli
Die gezielte Genomeditierung in hämatopoetischen Stamm-/Progenitorzellen (HSPCs) ist eine attraktive Strategie zur Behandlung immunhämatologischer Erkrankungen. Die begrenzte Effizienz der homologiegerichteten Editierung in primitiven HSPCs begrenzt jedoch die Ausbeute an korrigierten Zellen und könnte die Durchführbarkeit und Sicherheit der klinischen Umsetzung beeinträchtigen. Diese Bedenken müssen in strengen präklinischen Modellen angegangen und durch die Entwicklung effizienterer Editierungsmethoden überwunden werden. Wir haben ein humanisiertes Mausmodell mit X-chromosomaler schwerer kombinierter Immundefizienz (SCID-X1) erstellt und die Wirksamkeit und Sicherheit der hämatopoetischen Rekonstitution aus einer begrenzten Zufuhr funktionaler HSPCs bewertet und Schwellenwerte für die vollständige Korrektur bei verschiedenen Arten der Konditionierung festgelegt. Unerwarteterweise war eine Konditionierung vor der HSPC-Infusion erforderlich, um die Mäuse vor der Entwicklung von Lymphomen bei der Transplantation kleiner Mengen von Progenitoren zu schützen. Anschließend entwickelten wir eine universelle IL2RG-Genkorrekturstrategie (Interleukin-2-Rezeptor-Gemeinsame-γ-Kette) und validierten das bearbeitete menschliche Gen im Krankheitsmodell in vivo unter Verwendung derselben Reagenzien, die für die Korrektur menschlicher HSPC geeignet sind. Damit lieferten wir Beweise für eine gezielte Genbearbeitung in Maus-HSPCs und demonstrierten die Funktionalität der IL2RG-editierten lymphatischen Nachkommen. Schließlich optimierten wir die Bearbeitungsreagenzien und das Bearbeitungsprotokoll für menschliche HSPCs und erreichten den Schwellenwert der IL2RG-Bearbeitung in langfristig repopulierenden Zellen, der voraussichtlich die Krankheit sicher heilen wird. Dabei verwendeten wir klinisch relevante HSPC-Quellen und hochspezifische Zinkfingernukleasen oder CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)/Cas9 (CRISPR-assoziiertes Protein 9). Insgesamt legt unsere Arbeit die Grundlage und die Leitlinien für die klinische Umsetzung der SCID-X1-Genbearbeitung fest und bietet einen Rahmen für die Entwicklung einer Genkorrektur für andere Krankheiten.