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Abstrakt
Embryonale Stammzellen von Mäusen synthetisieren Retinsäure, um ihre eigene Differenzierung zu fördern
Francesco Neri, Caterina De Clemente, Maurizio Orlandini, Claudia Lentucci, Francesca Anselmi und Federico Galvagni
Ziel: Die Pluripotenz embryonaler Stammzellen (ESC) wird durch ein komplexes Zusammenspiel verschiedener Signalwege und eines Netzwerks von Transkriptionsfaktoren aufrechterhalten. Obwohl viel über diesen Schaltkreis der pluripotenziellen Selbsterneuerung bekannt ist, sind die molekularen Ereignisse, die dazu führen, dass ESC die Pluripotenz verlassen und mit der Differenzierung beginnen, derzeit weniger bekannt. All-trans-Retinsäure (atRA) spielt eine wichtige und pleiotrope Rolle bei der Embryonalentwicklung und der ESC-Differenzierung. Ziel der vorliegenden Studie ist es, die autokrine Synthese von atRA durch ESC zu überprüfen, ihre Rolle bei der spontanen Differenzierung von ESC als Embryoidkörper (EBs) zu testen und die Expression der am atRA-Syntheseweg beteiligten Enzyme und Proteine zu analysieren.
Methoden: ESC, undifferenziert oder sich als EBs differenzierend, wurden in Abwesenheit oder Anwesenheit von atRA, Retinol oder dem RAR-Antagonisten CD2665 gezüchtet, und die Brachyury-Expression wurde als Marker des ESC-Differenzierungszustands analysiert. ESC- oder EBs-konditioniertes Medium wurde in Abwesenheit oder Anwesenheit von Retinol produziert und an RARE-Luciferase-Reporterzellen getestet. Die RT-qPCR-Analyse von atRA-Biosynthesewegkomponenten wurde an undifferenzierten oder sich differenzierenden ESC durchgeführt. Schließlich wurde das Microarray-Genexpressionsprofil verwendet, um direkte atRA-Zielgene in ESC zu identifizieren.
Ergebnisse: Hier zeigen wir, dass atRA frühe Schritte der ESC-Differenzierung fördert und dass ESC ihre Fähigkeit zur Synthese von atRA während der spontanen Differenzierung als EBs erhöhen, indem sie RDH1, RDH10, ADH3, RALDH2 und CRABP2 hochregulieren. Unter den 35 Transkriptionsfaktoren (TFs), die in ESC durch atRA reguliert werden, sind 3 hochregulierte TFs (Snai1, Gata6, Cdx1) bekanntermaßen am Austritt aus der Pluripotenz von ESC beteiligt und 3 herunterregulierte TFs (Otx2, Id2 und Arid1a) sind an der Aufrechterhaltung der Pluripotenz von ESC beteiligt.
Schlussfolgerung: Die Kultivierung und kontrollierte Differenzierung von ESCs hat sowohl in der regenerativen Medizin als auch in der Entwicklungsbiologie neue Wege eröffnet. Hier haben wir gezeigt, dass RA während der spontanen Differenzierung als EBs von ESCs synthetisiert wird und eine aktive Rolle bei der Förderung ihres eigenen Differenzierungsprozesses spielt.