Zeitschrift für Stammzellforschung und -therapie

Abstrakt

Wirkmechanismen humaner Aldehyd-Dehydrogenase Bright Cells in der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen: Expressionsanalyse angiogener Faktoren und Aldehyd-Dehydrogenase-Isoenzyme

Hannah Storrie White, Liisa Smith, Tracy Gentry und Andrew E. Balber

Menschliche Stammzellpopulationen mit hoher Aldehyddehydrogenase-Aktivität [ALDHbr-Zellen] weisen in präklinischen Modellen angiogene Aktivität auf und wurden in frühen klinischen Studien sicher zur Behandlung von Patienten eingesetzt. ALDHbr-Zellen aus dem Knochenmark werden für die therapeutische Anwendung bei ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen entwickelt. Die Mechanismen, mit denen ALDHbr-Zellen ischämisches Gewebe reparieren, sind unbekannt, aber verfügbare Daten legen nahe, dass von ALDHbr-Zellen freigesetzte angiogene Faktoren daran beteiligt sind. Es wurden Genexpressionsstudien durchgeführt und es wurde festgestellt, dass ALDHbr-Zellen aus dem Knochenmark 69 von 84 getesteten angiogenen Faktoren exprimieren. Zu den 25 am stärksten exprimierten Genen gehörten lösliche Zytokine und Wachstumsfaktoren, Zytokinrezeptoren, extrazelluläre Matrixproteine ​​und Zell-Zell-Signalrezeptoren. ALDHbr-Knochenmarkzellen, die keine hohen ALDH-Werte exprimieren und in präklinischen Modellen keine angiogene Aktivität aufweisen, exprimierten eine andere Gruppe von Genen. CD105- und Ephrin-B4-Transkripte wurden in ALDHbr-Zellen etwa 65-mal stärker exprimiert als in ALDHdim-Zellen, und die Expression dieser Proteine ​​wurde in ALDHbr-Zellen durch Durchflusszytometrie nachgewiesen. Sowohl eine Expressionsanalyse, bei der alle 19 ALDH-Isoenzyme untersucht wurden, als auch eine Immunfluoreszenz zeigten, dass ALDH1A1, ein Enzym, das Retinsäure aus Retinaldehyd erzeugen kann, das in ALDHbr-Zellen im Vergleich zu ALDHdim-Zellen am stärksten überexprimierte ALDH-Isoenzym war. Transwell-Studien zeigten, dass ALDHbr-Zellen auf hypoxische Bedingungen und auf von menschlichen Endothelvenenzellen (HUVEC) freigesetzte Faktoren mit Veränderungen in der Expression spezifischer angiogener Faktoren reagierten. Lösliche Faktoren, die von ALDHbr-Zellen in Transwell-Kulturen unter hypoxischen Bedingungen freigesetzt wurden, stabilisierten von HUVEC gebildete Endotheltubuli. Die Ergebnisse stehen im Einklang mit der Hypothese, dass ALDHbr-Zellen aus menschlichem Knochenmark die Angiogenese in ischämischen Geweben von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch verschiedene Mechanismen, einschließlich der Freisetzung löslicher Mediatoren, fördern können.