Zeitschrift für Stammzellforschung und -therapie

Abstrakt

Direkte In-vivo-Umprogrammierung von Fibroblasten in kardiomyozytenähnliche Zellen durch Hemmung des HDACs- und TGF-β-Signalwegs

Hua Li, Junbo Ge und Gang Pei

Hintergrund: Vor kurzem wurden erhebliche Fortschritte dahingehend erzielt, dass eine direkte, durch kleine Molekülverbindungen induzierte Umprogrammierung der Zelllinie sowohl in vitro als auch in vivo möglich ist, was eine vielversprechende zelluläre Strategie für die regenerative Therapie darstellt. Methode: Eine Kombination aus einem HDAC-Inhibitor, Valproinsäure (V), und einem Inhibitor des TGF-β-Signalwegs, Tranilast (T), wurde eingesetzt, um die Umwandlung von Fibroblasten in induzierte kardiomyozytenähnliche Zellen (iCMs) in situ bei Mäusen mit Herzinfarkt zu identifizieren. Ergebnis: Wir fanden heraus, dass die Kombination aus zwei kleinen Molekülen, V&T, Herzfibroblasten in vivo in iCMs umprogrammieren konnte, die 4 Wochen nach dem Herzinfarkt mit Vimentin und a-Actin co-markiert wurden; das Phänomen wurde jedoch weder bei Mäusen mit Nicht-Myokardinfarkt noch bei Mäusen mit einem nur durch physiologische Kochsalzlösung induzierten Herzinfarkt festgestellt. Und darüber hinaus ähnelten diese iCMs hinsichtlich ihrer spezifischen molekularen Phänotypen (a-MHC, c-TnT, Connexin-43) nativen Kardiomyozyten von Mäusen. Der frühe Marker von Progenitorzellen vor der kardialen Differenzierung, Mesp1, wurde jedoch in der Infarkt- und Grenzzone nicht nachgewiesen. Schlussfolgerung: HDACs und TGF-β-Inhibitoren könnten gemeinsam eine direkte kardiale Reprogrammierung von kardialen Fibroblasten in vivo erreichen, ohne einen pluripotenten Zustand zu etablieren, und bieten somit eine neue wichtige therapeutische Anwendung für die kardiale Regeneration.