Zeitschrift für Stammzellforschung und -therapie

Abstrakt

Identifizierung und Musteranalyse von SNPs, die an Darmkrebs beteiligt sind

Praneti Patidar und Jyoti Bhojwani

Kolorektaler Krebs (CRC) ist weltweit die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache und birgt für jeden Menschen ein Lebenszeitrisiko von 80-100 %. Genetik und relevante Mechanismen, die einigen wichtigen Signalwegen wie Wnt, TGF, p53, K-ras usw. zugrunde liegen, spielen eine nachteilige Rolle bei der Steuerung der Prädisposition für CRC. Ein hoher Prozentsatz kolorektaler Tumoren (Adenome und Karzinome) weist aktivierende Mutationen in Beta-Catenin oder Axin auf, während der Verlust bestimmter Tumorsuppressorgene (TSGs) wie APC die Entstehung zufälliger Polypen im Dickdarm verursacht. Alle diese Moleküle sind im Übrigen kritische Komponenten eines evolutionär konservierten Wnt-Signalwegs, der zu verschiedenen Zeitpunkten bei der Entwicklung dieser Krankheit eine wichtige Rolle spielt. Unterschiede in SNP-Profilen zwischen Probengruppen in der genomischen Landschaft können durch einen intelligenten und effizienten Einsatz von Techniken des maschinellen Lernens erkannt werden. Die Statistiken und Musteranalysen dieser SNP-Profile liefern uns interessanterweise eine konkrete und logische Plattform, auf der der relative Beitrag jedes einzelnen SNP, der „von Ursache zu Wirkung“ reicht, signifikant beurteilt werden kann. Die biologische Relevanz dieser SNP-Variationen in Bezug auf die Krebsvorhersage und -prädisposition muss jedoch noch geklärt werden, bis die Auswirkungen eines rationalen Kontrolldesigns in SNP-Studien besser verstanden sind. Unsere Ergebnisse aus den hier berichteten Analysen signifikanter SNPs zeigen die Nützlichkeit relevanter Bioinformatik- Tools und maschineller Lerntechniken bei der Unterscheidung erkrankter Populationen auf der Grundlage realistischer SNP-Daten. In dieser Studie haben wir uns hauptsächlich auf kritische Mitglieder des Wnt-Signalwegs konzentriert, die in verschiedenen Stadien von Dickdarmkrebs eine wichtige Entwicklungsrolle spielen und eine klassische „Multigen-Mehrschritt-Natur“ von Krebs darstellen. Wir haben häufige genetische Varianten für die „früh wirkenden“ und „spät wirkenden“ Mitglieder dieses Signalwegs identifiziert und in Beziehung gesetzt, die bei Patienten mit CRC-Erkrankung am häufigsten vorkommen, indem wir die Leistungsfähigkeit entwicklungsbiologischer Tools genutzt haben. Darüber hinaus wurden hier mithilfe verschiedener Datamining-Techniken (Bioinformatik) komplexe Beziehungen und Zusammenhänge, die in großen Datensätzen verborgen sind, freigelegt und analysiert. Der Bericht erörtert den Umfang eines solchen kombinatorischen Ansatzes, indem er einige potenzielle Therapieziele in der translationalen Forschung und bei klinischen medizinischen Eingriffen identifiziert.