Zeitschrift für Stammzellforschung und -therapie

Abstrakt

Gentechnisch veränderte mesenchymale Stammzellen beeinflussen die Genexpression in Spender-Kardiomyozyten und im Empfängerherz

Mary Kearns-Jonker, Wangde Dai, Mirja Gunthart, Tania Fuentes, Hsiao-Yun Yeh, Paul Gerczuk, Martin Pera, Christine Mummery und Robert A. Kloner

Ziele: Aus menschlichen embryonalen Stammzellen gewonnene Kardiomyozyten (hESC-CMs) oder mesenchymale Stammzellen (MSCs) erleichtern die Erholung nach einem Infarkt, aber der potenzielle Nutzen einer Kombinationstherapie mit MSCs und hESC-CMs wurde noch nicht untersucht. Unser Ziel war es, die Veränderungen der Genexpression in Spender- und Wirtszellen zu bestimmen, die in vivo nach einer Kotransplantation von Kardiomyozyten mit und ohne mesenchymale Stammzellen, die das prosurvivale Gen Hämoxygenase 1 exprimieren, induziert werden. Methoden und Ergebnisse: Menschliche MSCs wurden so verändert, dass sie nach lentiviraler Vektor-vermittelter Transduktion Hämoxygenase-1 (HO-1) überexprimieren. Athymische Nacktmäusen wurden einem Herzinfarkt unterzogen und erhielten nur hESC-CMs, hESC-CMs plus menschliche MSCs, hESC-CMs plus MSCs, die HO-1 überexprimieren, oder Kochsalzlösung. Die Veränderungen der Genexpression wurden durch Echtzeit-PCR identifiziert. Die Herzfunktion wurde mittels Angiographie beurteilt. Die Kotransplantation von unveränderten MSCs und hESC-CMs erhöhte die Expression von CXCR4, HGF und IGF über die Werte, die durch die Injektion von hESC-abgeleiteten Kardiomyozyten allein induziert wurden. Bei Tieren, denen MSCs mit überexprimierendem HO-1 gleichzeitig transplantiert wurden, war die Expression dieser Gene weiter erhöht. Die Genexpressionsniveaus von VEGF, TGF-β, CCL2, SMAD7, STAT3 und Kardiomyozyten-Transkriptionsfaktoren waren nach 30 Tagen in der HO-1-MSC-plus-hESC-CM-Gruppe am höchsten. Die menschlichen Transkripte CD31+, CD34+, isl-1+, NXK2.5 und c-kit+ waren erhöht. Nagetiergene, die für NKX2.5, Troponin T und CD31 kodieren, waren erhöht und Zellzyklusgene wurden induziert. Die Auswurffraktion verbesserte sich um sechs bis sieben Prozent. Schlussfolgerungen: Die gleichzeitige Verabreichung von HO-1-MSCs und hESC-CMs erhöhte die Expression überlebensfördernder und angiogenesefördernder Gene in menschlichen Zellen sowie die Transkripte kardialer und endothelialer Zellmarker in Nagetierzellen, was mit einer Aktivierung der Gewebereparatur sowohl in transplantierten hESC-CMs als auch im Wirtsherz übereinstimmt.