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Abstrakt
Krankheitsspezifische Modellierung induzierter pluripotenter Stammzellen: Einblicke in die Pathophysiologie der Valosin-haltigen Proteinkrankheit (VCP)
Eric Dec, David Ferguson, Angèle Nalbandian, Matthew Gargus, Veeral Katheria, Abel Ibrahim, Maya Hatch, Prachi Rana, Mary Lan, Katrina J Llewellyn, Hans Keirstead und Virginia E Kimonis
Die Valosin-haltige Protein-Krankheit (VCP) ist eine autosomal-dominante Erkrankung, die durch Mutationen im VCP-Gen verursacht wird und mit fortschreitender Muskelschwäche und -atrophie einhergeht. Betroffene Personen weisen aufgrund der Schwäche des Schultergürtels eine auffällige Schulterblattlappenbildung auf. Derzeit gibt es keine Behandlungsmöglichkeiten und die Patienten sterben früh an Herz- und Atemversagen, typischerweise in ihren 40ern und 50ern. Die Erzeugung krankheitsspezifischer induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) bietet eine neuartige Plattform zur Untersuchung der Mechanismen der VCP-Krankheit und potenzieller Behandlungen ähnlich anderen Krankheitsmodellen, darunter Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Muskeldystrophie Duchenne (DMD), Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit (AD), Best-Krankheit (BD) und juveniler Diabetes mellitus Typ I (T1DM). Hier berichten wir über die Erzeugung und Charakterisierung einer menschlichen iPSC-Linie zur Untersuchung der zellulären und molekularen Prozesse, die der VCP-Krankheit zugrunde liegen. Die VCP-iPSC-Linie exprimierte die spezifischen Pluripotenzmarker NANOG, SSEA4, OCT-4, TRA-1-81 und wies eine charakteristische Morphologie auf. Wir differenzierten die menschliche iPSC-Zelllinie in eine neuronale Linie, was durch TUJ-1-Färbung, einen neuronalen β-Tubulin-Marker der Klasse III, bestätigt wurde. Wir entdeckten höhere Proteinexpressionsniveaus von Ubiquitin (Ub), TAR-DNA-Bindungsprotein-43 (TDP-43), Leichtkette 3-I/II (LC3), p62/SQSTM1 und Optineurin (OPN) in der iPSC-Neurallinie im Vergleich zur Kontroll-Neurallinie. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass die patientenspezifische iPSC-Technologie eine nützliche Krankheitsmodellierung zum Verständnis der komplexen Mechanismen und für neuartige Behandlungen von VCP und verwandten Erkrankungen liefern kann.