Zeitschrift für Stammzellforschung und -therapie

Abstrakt

Blockade der autokrinen TGF-ß-Signalisierung hemmt Stammzellphänotyp, Überleben und Metastasierung muriner Brustkrebszellen

Zhao Liu, Abhik Bandyopadhyay, Robert W. Nichols, Long Wang, Andrew P. Hinck, Shui Wang und Lu-Zhe Sun

Die Signalisierung des transformierenden Wachstumsfaktors Beta (TGF-β) ist an der Tumorprogression und Metastasierung beteiligt, indem sie in einigen menschlichen Krebszelllinien stammzellähnliche Merkmale hervorruft. In dieser Studie haben wir eine neue murine Zelllinie NMuMG-ST verwendet, die während der spontanen Transformation der nicht-transformierten murinen Brustzelllinie NMuMG Krebsstammzellphänotypen (CSC) erworben hat , um die Rolle der autokrinen TGF-β-Signalisierung bei der Regulierung ihres Überlebens, ihrer Metastasierungsfähigkeit und der Aufrechterhaltung der Krebsstammzelleigenschaften zu untersuchen. Wir haben einen dominant-negativen TGF-β-Typ-II-Rezeptor (DNRII) retroviral in die NMuMG-ST-Zelle transduziert, um die autokrine TGF-β-Signalisierung aufzuheben. Die Expression von DNRII reduzierte die TGF-β-Empfindlichkeit der NMuMG-ST-Zellen in verschiedenen zellbasierten Tests. Die Blockade der autokrinen TGF-β-Signalisierung verringerte die Fähigkeit der Zelle, ankerunabhängig zu wachsen und einer durch Serummangel induzierten Apoptose zu widerstehen. Diese Phänotypen waren mit reduzierten Mengen an aktivem und phosphoryliertem AKT und ERK sowie einer Gli1-Expression verbunden, was darauf hindeutet, dass diese Signalwege zum Wachstum und Überleben dieses Modellsystems beitragen. Interessanterweise führte die Aufhebung der autokrinen TGF-β-Signalisierung auch zur Abschwächung mehrerer mit Bruststammzellen verbundener Merkmale, darunter epithelial-mesenchymaler Übergang, Mammosphärenbildung und Expression von Stammzellmarkern. Bei der Xenotransplantation in athymische Nacktmäuse erlitten die DNRII-Zellen ebenfalls eine Apoptose und induzierten eine signifikant geringere Lungenmetastasenlast als die Kontrollzellen, obwohl sie Xenograft-Tumoren ähnlicher Größe bildeten. Unsere Ergebnisse deuten daher darauf hin, dass die autokrine TGF-β-Signalisierung an der Aufrechterhaltung und dem Überleben der stammzellähnlichen Zellpopulation beteiligt ist, was zu einer erhöhten Metastasierungsfähigkeit der murinen Brustkrebszellen führt.