Zeitschrift für Stammzellforschung und -therapie

Abstrakt

Alkohol stört die Vermehrung und Differenzierung menschlicher Leberstamm-/Progenitorzellen

Xin Shi, Chia-Cheng Chang, Marc D. Basson, Lixin Wei und Ping Zhang

Ziel: Übermäßiger Alkoholkonsum schädigt die Leber und kann zu verschiedenen Lebererkrankungen, darunter Leberzirrhose, führen. Fortgeschrittene Lebererkrankungen stellen nach wie vor eine große Herausforderung für die menschliche Gesundheit dar. Leberstamm-/Progenitorzellen (LSPCs) sind gewebespezifische Vorläuferzellen mit einer ausgeprägten Fähigkeit zur Differenzierung in mehrere Zelllinien. Diese Vorläuferzellen könnten eine wichtige Rolle im Prozess der Reparatur von Gewebeschäden und der pathologischen Umwandlung von Leberstrukturen spielen. Derzeit ist noch nicht bekannt, welche Auswirkungen Alkohol auf die Funktion von LSPCs während der Entwicklung einer alkoholbedingten Lebererkrankung hat. Diese Studie wurde durchgeführt, um Veränderungen der Proliferations- und Differenzierungsaktivität von LSPCs nach Alkoholexposition zu untersuchen. Die Störung der zellulären Signalmechanismen, die der alkoholbedingten Veränderung der LSPC-Aktivitäten zugrunde liegen, wurde ebenfalls untersucht.
Methoden: Primäre und immortalisierte menschliche Leberstammzellen (HL1-1-Zellen bzw. HL1-hT1-Zellen) wurden in Medien kultiviert, die für die Zellproliferation und Hepatozytendifferenzierung in Abwesenheit und Anwesenheit von Ethanol optimiert waren. Veränderungen der Zellmorphologie, Proliferation und Differenzierung wurden bestimmt. Die funktionelle Störung von Zellsignalkomponenten nach Alkoholexposition wurde untersucht.
Ergebnisse: Ethanolexposition unterdrückte das HL1-1-Zellwachstum [gemessen durch den Einbau von 5-Brom-2-Desoxyuridin (BrdU) in die Zellen], vermittelt durch den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) oder EGF plus Interleukin-6 (IL-6) in einer von der Ethanoldosis abhängigen Weise. In ähnlicher Weise hemmte Ethanol den Einbau von BrdU in HL1-hT1-Zellen. Die Cyclin-D1-mRNA-Expression durch HL1-hT1-Zellen wurde unterdrückt, wenn die Zellen mit 50 und 100 mM Ethanol kultiviert wurden. Ethanolexposition induzierte eine morphologische Veränderung der HL1-1-Zellen in Richtung eines myofibroblastenähnlichen Phänotyps. Darüber hinaus regulierte Ethanol die E-Cadherin-Expression herunter, während die Collagen-I-Expression durch HL1-1-Zellen zunahm. Ethanol stimulierte auch die Genexpression des Snail-Transkriptionsrepressors (Snail) und des α-Glattmuskelaktins (α-SMA) durch HL1-1-Zellen. Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse zeigen, dass die direkte Wirkung von Alkohol auf LSPCs deren Proliferation hemmt und den mesenchymalen Übergang während ihrer Differenzierung fördert. Alkohol unterbricht die LSPC-Differenzierung durch Störung der Snail-Signalgebung.