Zeitschrift für Stammzellforschung und -therapie

Abstrakt

Das Verhalten von Krebsstammzellen spielt eine Rolle bei der Arzneimittelresistenz gegenüber Kombinationschemotherapien und der Prognose bei Kopf- und Halskrebs

Sindhu Govindan Valiyaveedan, Balaji Ramachandran, Jeyaram Iliaraja, Ravindra DR, Bonney Lee James, Kulsum Safeena, Ramanan Pandian, Gangotri Siddappa, Debashish Das, Nisheena R, Aravindakshan Jayaprakash, Vikram Kekatpure, Wesley Hicks Jr, Moni A Kuriakose und Amritha Suresh

Ziel: Plattenepithelkarzinome in Kopf und Hals (HNSCC) zeigen eine außergewöhnliche initiale Reaktion auf eine Induktionschemotherapie; dennoch sind lokoregionäre Rezidive weit verbreitet und noch nicht klar verstanden. In dieser Studie untersuchten wir anhand von Patientenkohorten und Zelllinienmodellen die Rolle von Krebsstammzellen (CSCs) bei der Vermittlung von Chemotherapieresistenz.
Methoden: Die Profilierung der CSC-Marker erfolgte bei primär unbehandelten (Kohorte I, N=33) und nach der Behandlung rezidivierenden (Kohorte II, N=27) HNSCC-Patienten mittels quantitativer PCR (Q-PCR) und Immunhistochemie (IHC). Die prognostische Signifikanz dieser Marker wurde anhand von ROC-Kurven und logistischen Regressionsanalysen beurteilt. Das stammzellbezogene Verhalten der medikamentenresistenten TPFR-Zelllinien wurde anhand der Expression von CSC-Markern und anderen Eigenschaften wie Selbsterneuerung, Migration und Tumorigenität beurteilt.
Ergebnisse: Nach der Behandlung zeigten rezidivierende Patienten eine Überexpression von CSC-Markern (CD44, ABCG2 und NOTCH1) im Vergleich zur behandlungsnaiven Kohorte. Darüber hinaus waren CD44 (p=0,028) und ABCG2 (p=0,019) in Kombination schlechte Prognosefaktoren (AUC 0,76). Die resistenten Zelllinien (Hep-2 TPFR und CAL-27 TPFR) wurden weiter charakterisiert, um die Rolle von CSCs bei der Arzneimittelresistenz abzugrenzen. Analog zu den Patienten zeigten diese Zellen eine Anreicherung von CD44+-Zellen, begleitet von einer erhöhten Sphäroidbildung (p<0,005) und Migrationsfähigkeit (p<0,05). Die Hochregulierung von CSC-Markern (CD133, BMI und NOTCH1) und ihren resistenzvermittelnden Zielen wie Arzneimitteltransportern und Überlebens-/antiapoptotischen Signalwegen deutete auf mögliche kausale Mechanismen hin. Darüber hinaus deutet das höhere klonogene Überleben in Gegenwart von Cisplatin (p<0,05) auf eine erhöhte Selbsterneuerungsfähigkeit bei Arzneimittelresistenz hin. Die Hep-2 TPFR (102 Zellen) zeigte auch eine erhöhte Tumorigenität (2/3; 9,5-fache Zunahme der Tumorlast) im Vergleich zum Muttergewebe (1/3; 6-fach).
Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die TPF-Kombinationschemotherapie den residenten Vorrat an CSCs anreichert, was letztendlich zu Arzneimittelresistenz führt. Folglich könnten diese medikamentenresistenten CSCs bei einer Untergruppe von Patienten zu einem Rückfall/Wiederauftreten der Krankheit beitragen.