Zeitschrift für klinische und experimentelle Pharmakologie

Abstrakt

Typ-2-Diabetes mellitus und Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Signalisierung

Aiysha Thompson,Venkateswarlu Kanamarlapudi*

Schätzungen zufolge leiden derzeit etwa 8,4 % der Weltbevölkerung an Diabetes mellitus, wobei Typ-2-Diabetes die häufigste Form ist. Bei Typ-2-Diabetes steigt das Risiko von Komplikationen wie Herzinfarkten, Erblindung, Amputationen und Nierenversagen. Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) ist ein wirksames insulinotropes Mittel, und daher werden seine Auswirkungen auf die Insulinausschüttung seit mehr als zwei Jahrzehnten intensiv untersucht. Es ist ein Polypeptidhormon, das von den L-Zellen im Darm als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme ins Blut abgegeben wird. Aufgrund des raschen proteolytischen Abbaus durch Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP-IV) hat GLP-1 in vivo eine sehr kurze Halbwertszeit. Daher wurden DPP-IV-resistente GLP-1-Analoga, Exenatid und Liraglutid, entwickelt, die derzeit zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt werden. Der GLP-1-Agonist wirkt, indem er an seinen Rezeptor GLP1R auf der Zelloberfläche bindet.
Der GLP-1R gehört aufgrund seiner Struktur und Funktion zur Peptidrezeptorfamilie der Klasse B. Die Bindung von GLP-1 an seinen Rezeptor führt zur Aktivierung der Gαs-gekoppelten Adenylylcyclase und zur Produktion von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP), das die durch Glukose induzierte Insulinsekretion verstärkt. Eine kontinuierliche GLP-1R-Aktivierung verursacht auch Insulinsekretion und Proliferation und Neogenese von β-Zellen der Langerhansinseln. Der GLP-1R wird nach seiner Aktivierung internalisiert, was die biologische Reaktionsfähigkeit des Rezeptors reguliert. Strukturell enthält der GLP-1R eine große N-terminale extrazelluläre Domäne (TM1-TM7), die durch drei intrazelluläre Schleifen (ICL1, ICL2, ICL3) und drei extrazelluläre Schleifen (ECL1, ECL2, ECL3) sowie eine intrazelluläre C-terminale Domäne verbunden ist. Diese Domänen spielen eine entscheidende Rolle beim Transport des GLP-1R zur Zelloberfläche sowie bei der agonistenabhängigen Aktivierung und Internalisierung des Rezeptors. Dieser Bericht konzentriert sich auf Typ-2-Diabetes, seine Behandlung mit GLP-1, die Struktur und Funktion von GLP-1R und die physiologischen Auswirkungen der GLP-1R-Aktivierung.