Einzelzellbiologie

Abstrakt

Behandlung mit HC-070, einem potenten Inhibitor von TRPC4 und TRPC5, führt bei Mäusen zu angstlösenden und antidepressiven Effekten

Magdalene M. Moran*, Bertrand L. Chenard, Timothy Strassmaier

Vierzig Millionen Erwachsene in den USA leiden an Angststörungen, was diese zu den häufigsten Formen psychischer Instabilität macht. Die Transient Receptor Potential Channel Sanctioned Subfamily (TRPC) Mitglieder 4 und 5 sind unspezifische Kationenableiter, die speziell in Bereichen der Hirnrinde und der Amygdala exprimiert werden, Regionen, die für die Regulierung von Angstzuständen wichtig sind. Frühere Arbeiten mit kranken Mäusen legen nahe, dass die Blockierung von TRPC4 und TRPC5 angstlösende Wirkungen haben kann.

HC-070 in vitro: Um die Wirksamkeit von TRPC4/5-Inhibitoren als Behandlungsmethode zu bewerten, haben wir einen sehr starken, kleinen Molekülantagonisten von TRPC4 und TRPC5 entwickelt, den wir HC-070 nennen. HC-070 hemmt rekombinante TRPC4- und TRPC5-Homomultimere in heterologen Gelenksystemen mit nanomolarer Intensität. Es hemmt auch TRPC1/5- und TRPC1/4-Heteromultimere mit vergleichbarer Intensität und verringert Reaktionen, die durch Cholecystokinin-Tetrapeptid (CCK-4) in der Amygdala hervorgerufen werden. Die Verbindung ist über 400-fach spezifisch gegenüber einem breiten Spektrum molekularer Ziele, darunter Molekülkanäle, Rezeptoren und Kinasen.

HC-070 in vivo: Nach oraler Verabreichung an Mäuse erreicht HC-070 im Gehirn und Plasma Konzentrationsniveaus, die als ausreichend erachtet werden, um Verhaltensaktivität zu testen. Die Behandlung mit HC-070 schränkt die angstauslösende Wirkung von CCK-4 im Erhabenen und Labyrinth (EPM) ein. Die Verbindung reproduziert den Phänotyp, der sowohl bei Mäusen mit ungültigem TRPC4 als auch TRPC5 in einem Standard-EPM beobachtet wurde. Angstlösende und stimulierende Wirkungen von HC-070 werden auch in pharmakologischen in vivo-Tests beobachtet, darunter Marmorierung, Schwanzaufhängung und erzwungenes Schwimmen. Darüber hinaus verbessert HC-070 das durch anhaltenden sozialen Druck ausgelöste erhöhte Angstgedächtnis. Eine sorgfältige Analyse der pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Beziehung zeigt, dass eine hohe Wirksamkeit bei ungebundenen Konzentrationen im Gehirn beobachtet wird, die der in vitro gemessenen halben Hemmkonzentration (IC50) entsprechen oder sogar darunter liegen. Dies erhöht die Gewissheit, dass die beobachteten Effekte tatsächlich durch die Blockierung von TRPC4 und TRPC5 beeinflusst werden. Zusammengenommen stellt dieser wissenschaftliche Datenindex einen neuen, hochwertigen, kleinmolekularen Feind von TRPC4- und TRPC5-haltigen Kanälen dar und unterstützt die Fokussierung auf TRPC4- und TRPC5-Kanäle als weiteres Mittel zur Behandlung psychischer Symptome.