Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Grenzwert für die Karzinogenität genotoxischer Karzinogene

Anna Kakehashi, Shoji Fukushima, Min Wei und Hideki Wanibuchi

Heutzutage hat die Idee eines Schwellenwerts für die Karzinogenität chemischer Karzinogene im Bereich der Karzinogenese Interesse geweckt. Bei genotoxischen Substanzen gibt es zahlreiche experimentelle Beweise, die diese Idee stützen. Hier berichten wir über die Karzinogenität bei Ratten in niedrigen Dosen, die bei in gekochten Lebensmitteln enthaltenen heterozyklischen Aminen, 2-Amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]chinoxalin (MeIQx), 2-Amino-3- methylimidazo[4,5-f]chinolin (IQ) und 2-Amino- 1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridin (PhIP), sowie bei Verunreinigungen in natürlichen und industriell hergestellten Lebensmitteln, N-Nitrosoverbindungen wie N-Nitrosodiethylamin (DEN) und N-Nitrosodimethylamin (DMN), beobachtet wurde. Die Existenz einer No-Effect-Level-Grenze für die Karzinogenität von MeIQx wurde in einem mittelfristigen Leber-Bioassay an Ratten bestätigt. Die Behandlung mit steigenden Dosen von MeIQx löste eine Reihe von Ereignissen im Lebergewebe aus: zuerst die Induktion von DNA-MeIQx-Addukten bei niedrigen Dosen, dann eine erhöhte Bildung von DNA-8-Hydroxy-2'-desoxyguanosin (8-OHdG) und Mutationen des LacI-Gens, gefolgt von der Entwicklung von präneoplastischen Läsionen, Glutathion-S-Transferase-Plazentaform-positiven (GST-P+) Herden bei hohen Dosen. In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass IQ bei hohen Dosen präneoplastische Läsionen in der Rattenleber verursacht, bei niedrigen Dosen jedoch keine Wirkung zeigt. Ebenso hat eine Untersuchung der Karzinogenität eines bekannten genotoxischen Dickdarmkarzinogens, PhIP, gezeigt, dass die Anwendung bei niedrigen Dosen die Bildung von PhIP-DNA-Addukten verursachte, ein Surrogatmarker für präneoplastische Läsionen im Dickdarm, aberrante Kryptenherde, jedoch nur bei hohen Dosen nachgewiesen wurden. In Studien mit N-Nitrosoverbindungen wurden nach der Behandlung mit niedrigen Dosen keine GST-P+-Herde in den Lebern der Ratten festgestellt, im Gegenteil, bei hohen Dosen von DEN und DMN wurde deren Entwicklung induziert. Abschließend wurde festgestellt, dass DNA-reaktive genotoxische Substanzen wie die heterozyklischen Amine MeIQx, IQ und PhIP sowie die N-Nitrosoverbindungen DEN und DMN hinsichtlich ihrer Karzinogenität zumindest einen praktischen Grenzwert darstellen.