Zeitschrift für klinische und experimentelle Pharmakologie

Abstrakt

Therapeutisches Potenzial von Dabigatranetexilat, einem oralen direkten Thrombininhibitor, in einem präklinischen Modell der Kolonkarzinogenese

Sangole PN* und Majumdar AS

Klinische Beobachtungen lassen darauf schließen, dass bei Patienten mit Dickdarmkrebs eine Aktivierung des Gerinnungssystems auftritt. Das entstehende Thrombin ist für eine weitere Verschlimmerung des Fortschreitens von Dickdarmkrebs verantwortlich. Wir untersuchten die Wirkung von Dabigatranetexilat (DE), einem oralen direkten Thrombinhemmer, in einem präklinischen Modell der durch 1,2-Dimethylhydrazin (DMH) induzierten Dickdarmkarzinogenese bei Ratten. DE reduzierte die durch Karzinogenese induzierten groben morphologischen Veränderungen und Dickdarmödeme im Vergleich zur induzierten Kontrolle. Die DE-Behandlung reduzierte die VEGF- und ERK/MAPK-Werte signifikant und führte zu einem signifikanten Anstieg von E-Cadherin im Dickdarm sowie zu einer Verringerung der N-Cadherin-, Twist- und mTOR-Expression. Histopathologisch verhinderte DE die durch DMH induzierten adenokarzinomatösen Veränderungen im Dickdarm der Ratten. Die Doppelbehandlung mit DE+5FU ergab einen additiven Effekt im Vergleich zu den Einzelbehandlungsplänen mit DE bzw. 5FU. Die präklinische Studie liefert vorläufige Beweise für die Wirksamkeit von DE bei der Behandlung von durch DMH induzierter Kolonkarzinogenese bei Ratten. Die Studie zeigt die effektive Rolle von DE-Behandlungsplänen sowohl allein als auch in Kombination mit 5FU bei der Abschwächung der mit dem Fortschreiten der Kolonkarzinogenese verbundenen Parameter, was auf eine Verbesserung der EMT-vermittelnden Faktoren hinweist, einem wichtigen Vorboten der Krankheitsaggressivität und Metastasierung. Es wurde ein zeitlicher Zusammenhang zwischen der Verabreichung von DE und der Verbesserung der mit Kolonkrebs verbundenen klinischen Endpunkte festgestellt. Diese Untersuchung weist nachdrücklich auf die Rolle von Thrombin bei der Progression von durch Karzinogene induziertem Kolonkrebs hin und untermauert die Rolle direkter Thrombininhibitoren bei der Behandlung von Kolonkrebs.