Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Die Ser/Thr-Kinase MAP4K4 steuert pro-metastatische Zellfunktionen

Dimitra Tripolitsioti, Michael A. Grotzer und Martin Baumgartner

Die Suche nach neuen zielgerichteten Therapien für schwere menschliche Krankheiten wie Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs ist ein langsamer und kostspieliger Prozess. Fortschritte werden oft durch die geringe Wirksamkeit der Medikamente bei den Patienten, die geringe Selektivität/Spezifität der Verbindungen und zelluläre Ausweichmechanismen behindert, die bei Krebstherapien recht häufig vorkommen. Dies gilt insbesondere auch für Verbindungen, die Kinasen hemmen, die aufgrund ihrer medikamentös behandelbaren enzymatischen Aktivität theoretisch optimale Ziele sind. Neue Targeting-Strategien sind erforderlich, um Nebenwirkungen und Behandlungsversagen aufgrund unspezifischer Medikamentenwirkung bzw. Zielresistenz zu reduzieren. Eine ideale Verbindung unterdrückt die relevante Kinase-Effektorfunktion, lässt aber Kinasefunktionen, die nicht krankheitsrelevant sind, unverändert. Um eine funktionsspezifische Hemmung zu erreichen, muss der molekulare Mechanismus des Medikamentenziels, das den pathologischen Prozess steuert, identifiziert werden. Die Ser/Thr-Kinase MAP4K4 ist an entzündlichen und metabolischen Erkrankungen sowie der Krebsentwicklung beteiligt. In dieser Übersicht beschreiben wir die molekularen Effektorfunktionen von MAP4K4, die diese Aktivitäten ausüben, und wie sie sowohl bei wirbellosen Organismen als auch bei Säugetieren identifiziert und charakterisiert wurden. Wir diskutieren, wie die Modulation des zellulären Zytoskeletts durch MAP4K4 mit pathologischen Zuständen wie abweichender Angiogenese und Krebsmetastasen in Verbindung stehen kann, und wir beschreiben die molekularen Mechanismen, von denen bisher bekannt ist, dass sie mechanistisch an diesen Prozessen beteiligt sind.