Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Die Rolle von Seitenpopulationszellen und Hypoxie bei der Chemotherapieresistenz in Astrozytomzelllinien

Jana Balbuena, Javier S. Castresana, Jordi Petriz

Das Ziel dieser Arbeit konzentriert sich darauf, festzustellen, ob es Tumorzellen mit dem Side-Population-Phänotyp in aus Astrozytomen stammenden Zelllinien gibt und ob diese empfindlich auf Hypoxiebedingungen und die Kombination von Temozolomid mit Inhibitoren des Sonic-Hedgehog-Signalwegs (Cyclopamin) und von MGMT (O ⁶ -Benzylguanin) reagieren. Es wurden zytometrische Studien durchgeführt, um die SP-Zellfraktion in allen Zelllinien zu trennen. Der Anteil der SP-Zellen war direkt proportional zum Malignitätsgrad des Astrozytoms. Die Zellen zeigten Eigenschaften von Tumorstammzellen, wie z. B. eine größere Fähigkeit zur Selbsterneuerung, und bildeten eine unabhängige oder teilweise überlappende Population mit der Population der CD133+-Krebsstammzellen. SP-Zellen waren hochresistent gegen Temozolomid, während Tumorzellen, die keine Tumorstammzelleigenschaften zeigten, empfindlicher zu sein schienen. Der Sonic-Hedgehog-Signalweg verursachte eine Resistenz gegen Temozolomid, aber seine Hemmung mit Cyclopamin verstärkte die zytotoxischen Wirkungen von Temozolomid, vorzugsweise in Populationen, die nicht mit Tumorstammzellen der Side-Population angereichert waren. Die Chemoresistenz war oft unabhängig von der MGMT-Expression. O6-Benzylguanin war nicht immer in der Lage, die Empfindlichkeit gegenüber Temozolomid in Tumorstammzellen der Side-Population und bei Hypoxie zu erhöhen. ABCG2 war der Transporter, der vorwiegend in Tumorstammzellpopulationen der Side-Population in hochgradigen Astrozytomen exprimiert wurde, während MDR1 stärker in nicht-tumorösen Stammzellpopulationen und in Tumorzellen in Astrozytomen niedrigeren Grades exprimiert wurde. ABCG2 könnte für die erworbene Resistenz während der Behandlung mit Temozolomid verantwortlich sein.