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Abstrakt
Die Rolle mitochondrialer DNA-Mutationen bei der Chronifizierung von Entzündungen
Zhuravlev AD
Ziele : Eine durch Mutationen in der mtDNA verursachte defekte Mitophagie kann die Bildung der angeborenen Immunität stören und zu chronischen Entzündungen führen. In dieser Arbeit haben wir die Fähigkeit von Hybriden mit mtDNA-Mutationen nachgewiesen, eine angeborene Immuntoleranz zu entwickeln.
Methode : Cybrids wurden durch Fusion von mtDNA-freien THP-1-Zellen mit Blutplättchen erzeugt, die von Patienten mit mtDNA-Mutationen isoliert wurden, die mit dem Fortschreiten von Arteriosklerose assoziiert sind. Die Genotypisierung der Cybrids ergab Heteroplasmie zahlreicher mtDNA-Varianten in den Genen MT-RNR1, MT-TL1, MT-TL2, MT-CYB, MT-ND2 und MT-ND5. Die Fähigkeit der Zellen, angeborene Immuntoleranz zu bilden, wurde anhand eines Zwei-Provokations-Protokolls bewertet: der 1. Treffer mit 1 µg/ml LPS für 16 Stunden und der 2. Treffer mit 1 µg/ml LPS für 4 Stunden. Die Sekretion von TNF und IL-1β wurde mittels ELISA bewertet.
Ergebnisse : Bei der intakten THP-1-Linie wurde eine angemessene Reaktion auf LPS-Stimulation sowie die Fähigkeit zur Ausbildung einer angeborenen Immuntoleranz beobachtet. Bei den HSM-1- und LSM-1-Cybriden überschritt die Sekretion von TNF und IL-1β 10 pg/ml nicht, was darauf hindeutet, dass diese Cybride gegenüber LPS unempfindlich sind. HSMAM-3-Zellen zeigten eine erhöhte entzündungsfördernde Reaktion auf LPS sowie eine völlige Unfähigkeit zur Ausbildung einer Immuntoleranz.
Schlussfolgerungen : Zellen mit unterschiedlichem mitochondrialen Genom und atherogenen Mutationen unterschieden sich in ihrer Immunantwort dramatisch von intakten THP-1-Zellen. Zwei Cybrids reagierten nicht auf Entzündungsstimulation, aber der dritten Linie fehlte die Toleranz gegenüber der angeborenen Immunität. Das Vorhandensein solcher Zellen im Entzündungsherd könnte die Auflösung der Entzündungsreaktion erschweren und zur Chronifizierung der Entzündung beitragen.
Diese Arbeit wurde von der Russian Science Foundation (Zuschuss Nr. 20-15-00337) unterstützt.