Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat und Vilanterol nach einmaliger inhalativer Gabe in Kombination und intravenöser Gabe einzelner Komponenten an gesunde Probanden

Ann Allen, Ludovic Apoux, Jo Bal, Joseph Bianco, Alison Moore, Ramiya Ravindranath, Lee Tombs und Rodger D. Kempsford

Fluticasonfuroat (FF)/Vilanterol (VI), eine neuartige Kombination aus inhaliertem Kortikosteroid und langwirksamem β2-Agonisten, wird als einmal täglich inhalierbares Medikament zur Behandlung von Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung entwickelt. Die beiden hier beschriebenen Studien untersuchen die FF-Dosisproportionalität und VI-Äquivalenz über die klinischen Stärken von FF/VI hinweg sowie die absolute Bioverfügbarkeit der Komponenten, die als FF/VI in Kombination über den für den gewerblichen Gebrauch vorgesehenen Trockenpulverinhalator (DPI) verabreicht werden. Studie 1 (NCT01213849) war eine randomisierte, offene Dreifach-Crossover-Einzeldosisstudie an gesunden Probanden, mit der untersucht werden sollte, ob die systemische Exposition von FF proportional zunimmt und die systemische Exposition von VI über verschiedene Stärkekombinationen von FF/VI hinweg konstant bleibt (vier Inhalationen von FF/VI; 50/25 μg, 100/25 μg und 200/25 μg). Studie 2 (NCT01299558) war eine offene, nicht randomisierte Dreifach-Crossover-Einzeldosisstudie an gesunden Probanden zur Bestimmung der absoluten Bioverfügbarkeit von FF/VI-Inhalationspulver. Sowohl FF als auch VI weisen eine hohe Plasmaclearance und eine umfassende Verteilung in den Geweben auf. Insgesamt war die systemische FF-Exposition, gemessen anhand der AUC (0–t'), über den Dosisbereich von 200–800 μg FF dosisproportional. Der weniger als dosisproportionale Anstieg der FF-Cmax ist wahrscheinlich auf die geschwindigkeitsbegrenzte Absorption aus der Lunge zurückzuführen. FF wirkt topisch in der Lunge, während die systemische Exposition mit der Sicherheit zusammenhängt. Folglich wird davon ausgegangen, dass die fehlende Dosisproportionalität für die FF-Cmax keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit hat. Die Gleichwertigkeit der VI-Exposition über die drei FF/VI-Dosierungsstärken hinweg wurde für AUC (0–t') und Cmax nachgewiesen. Nach einer einzelnen inhalierten Dosis von FF/VI, die über DPI verabreicht wurde, wurde die absolute Bioverfügbarkeit von FF und VI auf 15 % (90 % Konfidenzintervall [CI]: 13 %, 18 %) bzw. 27 % (90 % CI: 22 %, 35 %) geschätzt. FF zeigte nach inhalativer Verabreichung eine längere Retention in der Lunge als VI, wobei die Zeit, bis 90 % der Gesamtmenge aus der Lunge absorbiert wurden, durchschnittlich 35,2 Stunden bzw. 3,8 Stunden betrug.