Zeitschrift für Leber

Abstrakt

Der p53-Codon-72-Polymorphismus verändert die zelluläre Reaktion auf entzündliche Prozesse in der Leber

Julia I-Ju Leu, Maureen E Murphy und Donna L George

Das p53-Protein ist ein wichtiger Stressreaktionsmediator und Signalkoordinator im Zellstoffwechsel und bei der Umweltbelastung durch schädliche Stoffe. In menschlichen Populationen enthält das p53-Gen einen häufigen Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP), der das Codon 72 betrifft und bestimmt, ob an dieser Aminosäureposition des Polypeptids ein Prolin (P72) oder ein Arginin (R72) vorhanden ist. Frühere Studien an menschlichen Populationen, Mausmodellen und Zellkulturanalysen haben Beweise dafür geliefert, dass dieser Aminosäureunterschied die funktionellen Aktivitäten von p53 verändern und möglicherweise auch das klinische Erscheinungsbild der Krankheit beeinflussen kann. Das klinische Erscheinungsbild im Zusammenhang mit vielen Formen von Lebererkrankungen ist variabel, aber nur wenige der verantwortlichen zugrunde liegenden genetischen Faktoren oder molekularen Wege wurden identifiziert. Ziel der vorliegenden Studie war es, zu untersuchen, ob der p53-Codon-72-Polymorphismus die zelluläre Reaktion auf Leberstress beeinflusst. Zur Untersuchung dieser Frage wurde ein humanisiertes p53-Knock-in-Mausmodell (Hupki) verwendet. Mäuse, die entweder die normale P72- oder R72-Variante von p53 exprimieren, wurden einer akuten, intermittierenden oder chronischen Belastung ausgesetzt, die mit der Exposition gegenüber Lipopolysacchariden, D-Galactosamin oder einer fettreichen Ernährung verbunden war. Die Ergebnisse zeigen, dass die Lebern der P72- und R72-Mäuse bemerkenswerte Unterschiede in der entzündlichen und apoptotischen Reaktion auf diese unterschiedlichen Stressformen aufweisen. Interessanterweise ist der Einfluss dieses Polymorphismus auf die Reaktion auf Stress kontextabhängig, wobei P72 eine erhöhte Reaktion auf Lebergifte (Lipopolysaccharide und D-Galactosamin) zeigt, R72 jedoch eine erhöhte Reaktion auf metabolischen Stress (fettreiche Ernährung). Zusammengenommen weisen diese Daten darauf hin, dass der p53-Codon-72-Polymorphismus ein wichtiger molekularer Vermittler von Ereignissen ist, die zu Leberentzündungen und metabolischer Homöostase beitragen.