Zeitschrift für fortgeschrittene Chemieingenieurwesen

Abstrakt

Der Einfluss von Kristallisationsbedingungen, Proteinkonstrukten und Raumgruppen auf das strukturbasierte Arzneimitteldesign

Orly Dym

Die 3D-Struktur von Apo-Proteinen und Proteinen mit Inhibitoren bildet die Basis für strukturbasierte Studien zum Arzneimitteldesign und wird auch in Dockingverfahren zur Suche nach wirksameren Arzneimitteln genutzt. Es werden konkrete Beispiele für das Arzneimitteldesign von Acetylcholinesterase (AChE) und Phosphotriesterase (PTE) mittels Röntgenkristallographie vorgestellt. Eine vergleichende Analyse zwischen dem rechnergestützten Docking-Ansatz zum Arzneimitteldesign und den AChE-Kristallstrukturen hat gezeigt, dass die Position der Liganden im aktiven Zentrum des Enzyms von den Kristallisationsbedingungen beeinflusst wird. Spektroskopische Nachweise und Ergebnisse zur thermischen Stabilität untermauerten einen solchen Unterschied in der Ligandenpositionierung. Diese Ergebnisse haben Auswirkungen auf das strukturbasierte Arzneimitteldesign mittels Dockingverfahren. Wir haben außerdem neunzehn Kristallstrukturen des Apo und mehrerer Phosphonatanaloga (OP) analysiert, die an einige hochentwickelte PTE-Varianten gebunden sind. Die Daten geben nicht nur Aufschluss über die Bindungsarten von OPs im aktiven Zentrum der verschiedenen PTE-Varianten, sondern verdeutlichen auch die Bedeutung der für die Proteinexpression verwendeten Markierungen, die „Wahl der geeigneten“ Kristallisationsbedingungen, die Proteinkonstrukte und die Raumgruppen und ihre Auswirkungen auf die strukturbasierte Arzneimittelentwicklung.