Abstrakt

Die Auswirkungen einer Kombinationsbehandlung mit Phenoxodiol und Docetaxel sowie Phenoxodiol und sekretiertem Frizzled-verwandtem Protein 4 auf Prostatakrebszelllinien

Simon Mahoney, Frank Arfuso, Michael Millward und Arun Dharmarajan

Obwohl bei der Behandlung von Prostatakrebs große Fortschritte erzielt wurden, ist die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs immer noch gering. Aktuelle Behandlungsmethoden für hormonresistenten/kastrationsresistenten, metastasierten Prostatakrebs umfassen die Verwendung von Taxanen. Insbesondere Docetaxel wird derzeit in zahlreichen klinischen Studien entweder als Einzel- oder Kombinationspräparat gegen androgenunabhängigen Prostatakrebs eingesetzt. Kombinationstherapien haben das Potenzial, die Wirksamkeit von Arzneimittelbehandlungen zu erhöhen und gleichzeitig die Lebensqualität zu verbessern, indem sie Nebenwirkungen verringern, die effektive Dosierung senken oder die Wirksamkeit einer Verbindung erhöhen, wenn sie mit einer anderen kombiniert wird. Anhand von drei verschiedenen menschlichen Prostatakrebszelllinien, LNCap, DU145 und PC3, untersuchten wir die Wirkung des neuen Prostatakrebsmedikaments Phenoxodiol in Kombination mit Docetaxel anhand von Isobologrammen und fanden heraus, dass der durch Docetaxel verursachte Zelltod durch gleichzeitige oder Vorbehandlung der Zellen mit Phenoxodiol abgeschwächt wurde. Diese Abschwächung ist damit verbunden, dass Zellen daran gehindert werden, in die G2/M-Phase des Zellzyklus einzutreten, in der Docetaxel die Spindelfasern schädigt, und möglicherweise auf das durch p21WAF1 vermittelte Zellüberleben nach der Docetaxel-Behandlung zurückzuführen. Wir untersuchten auch die Verwendung des Antagonisten des Wnt-Signalwegs, des sekretierten Frizzled-verwandten Proteins 4 (sFRP4), um die Wirksamkeit der Phenoxodiol-Behandlung zu erhöhen. Wir fanden heraus, dass sFRP4 durch Stabilisierung des GSK3β-Moleküls den Abbau von aktivem β-Catenin induziert, was eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber der zytotoxischen Induktion von Isoflavonen verursacht, indem die p21WAF1-Expression erhöht und die Expression von c-Myc, Cyclin-D1 und anderen potenten Onkogenen verringert wird. Phenoxodiol induziert eine signifikante Zytotoxizität, wenn es mit einem Wnt/β-Catenin-Rezeptorblocker wie sFRP4 kombiniert wird. Dies stützt die Annahme, dass eine Kombinationstherapie aus einem Wnt-Inhibitor und Phenoxodiol die Wirksamkeit von Phenoxodiol erhöhen und einer Untergruppe von Prostatakrebspatienten eine wirksamere Behandlung ermöglichen könnte.

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