Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Die Auswirkung chemischer Modifikationen von Chitosan auf die intestinale Permeabilität und orale Bioverfügbarkeit von Carbamoylphosphonat JS403

Reut Bitton-Dotan, Jörg Bohrisch, Christian Schmidt, Marina Tsuriel, RN Prasad Tulichala, Eli Breuer, Reuven Reich, Amnon Hoffman* und Joachim Storsberg

JS403, ein Carbamoylphosphonat-Molekül, ist ein vielversprechender Arzneimittelkandidat mit antimetastasierender Wirkung. Die Polarität und Wasserlöslichkeit von JS403 ergeben sich aus dem Phosphonatanteil, der bei physiologischem pH-Wert ionisiert ist. JS403 gilt als BCS-Klasse-III-Molekül und weist eine schlechte absolute orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1 % auf. Ziel dieser Untersuchung ist es, geeignete Absorptionsverstärkerverbindungen auf Chitosanbasis zu identifizieren, die bei oraler gleichzeitiger Verabreichung mit JS403 dessen Bioverfügbarkeit verbessern würden. Um die optimalen Eigenschaften des Chitosan-Derivats (CD) zu bestimmen, wurden 11 relevante Verbindungen synthetisiert, jede mit unterschiedlichen Eigenschaften, und ihre Auswirkung auf die Darmdurchlässigkeit von JS403 wurde in vitro mithilfe des CaCO2 _- Monoschichtmodells untersucht. Anschließend wurde die orale Bioverfügbarkeit von JS403, das zusammen mit dem ausgewählten CD verabreicht wurde, im frei beweglichen Rattenmodell untersucht. Die In-vitro- Studie identifizierte zwei führende Trimethyl-CDs, KC13 (85 % Deacetylierung, MW 20.000 g/mol und 66 % Trimethylierung) und ein neuartiges Derivat von Hydroxypropylchitosan KHC2 (Trimethylierung 71 %), die die JS403-Permeabilität um das 2- bzw. 10-Fache erhöhten. Ähnliche Permeabilitätsergebnisse wurden erzielt, wenn dieselben Chitosanderivate zusammen mit Atenolol, einem anderen BSCIII-Medikament, verabreicht wurden. Der parazelluläre Absorptionsmechanismus dieser BCS III-Verbindungen wurde unter Verwendung von Palmitoylcarnitin als positive Kontrolle ermittelt. Die pharmakokinetische Untersuchung nach gleichzeitiger Verabreichung von KC13 oder KHC2 über eine Schlundsonde zeigte einen signifikanten Anstieg der oralen AUC von JS403 um 200 %. Die In-vitro-Permeationsdaten korrelierten mit den Ergebnissen zur oralen Bioverfügbarkeit. Die relativ bescheidene Verstärkung (~2-fach) der Chitosan-Derivate in-vivo wird erwartet, da ihre Wirkung auf die Integrität und Tight Junction (TJ) der Enterozyten moderat sein muss. Dies ist erforderlich, da ihre nichtinvasive und reversible Wirkung im Falle einer Mehrfachbehandlung gefordert wird.