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Abstrakt
Somatische Treffer bei polyzystischen Lebererkrankungen
Wybrich R. Cnossen und Joost PH Drenth
Die polyzystische Lebererkrankung (PLD) umfasst eine Reihe von Erkrankungen, bei denen sich mehrere Zysten entwickeln, die entweder lokal oder gleichmäßig über die Leber verteilt sind. Leberzysten sind mit Flüssigkeit gefüllte Hohlräume, die von gutartigem Epithel ausgekleidet sind. PLD ist der Hauptphänotyp der isolierten polyzystischen Lebererkrankung (PCLD) und der autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD). Die molekularen Prinzipien der Karzinogenese weisen darauf hin, dass es zu einer Ansammlung mehrerer (somatischer) Mutationen kommt. Dieses Konzept geht davon aus, dass das Vorhandensein einer Keimbahnmutation („erster Treffer“) bei einer Erbkrankheit einen „zweiten Treffer“ auf somatischer Ebene erfordert, damit sich Zysten entwickeln können. Der zweite Treffer ist der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt und führt zur somatischen Inaktivierung des normalen Allels. Studien haben sekundäre, somatische Treffer in menschlichem Leberzystengewebe bei PCLD und ADPKD festgestellt. Die Inaktivierung beider Kopien bei PLD wird durch somatische Mutationen oder Verlust der Heterozygotie (LOH) nachgewiesen. Die Häufigkeit somatischer Mutationen variiert zwischen Genen und genomischen Störungen. Genetische Studien haben LOH bei 9 % und somatische Mutationen bei 8-29 % der von ADPKD stammenden Leberzysten nachgewiesen. Bei PCLD hatten fast 80 % der Leberzysten von PRKCSH-Trägern das PRKCSH-Gen vollständig verloren. Es besteht eine wichtige klinische Heterogenität unter PLD-Patienten. Unterschiede im phänotypischen Ausdruck können durch Alter, Geschlecht und Umgebung erklärt werden, aber auch Modifikatorgene oder inaktivierende somatische Ereignisse können eine Schlüsselrolle spielen. Dieser Bericht gibt einen Überblick über die Daten aus genetischen Studien an Leberzystengewebe von PCLD- und ADPKD-Patienten in Bezug auf die klinischen Manifestationen.