Zeitschrift für klinische und experimentelle Pharmakologie

Abstrakt

Natriumfusidat hemmt rCYP3A4 in vitro – Ein möglicher Mechanismus, der die Wechselwirkung mit Statinen definiert

Daniel Guidone, Robel Getachew, Narin Osman, Michael Ward, Vincent Chan, Peter J Little*

Natriumfusidat (Fusidinsäure) ist ein antimikrobieller Wirkstoff zur Behandlung von Infektionen mit Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus. In mehreren Fallberichten wurden Wechselwirkungen zwischen Natriumfusidat und über CYP3A4 metabolisierten Statinen beschrieben, die zu Myotoxizität der Statine, auch mit tödlichem Ausgang, führten. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unbekannt. Wir untersuchten die Wirkung von Natriumfusidat auf rekombinantes CYP3A4 in vitro und fanden heraus, dass es bei Konzentrationen, die mit klinischen Dosierungsschemata wahrscheinlich erreicht werden, ein zeitabhängiger Inhibitor dieses Enzyms ist. Dieser Befund könnte zur Erklärung des Mechanismus der scheinbaren Wechselwirkung zwischen Statin und Fusidat beitragen. Einleitung Natriumfusidat (Fusidinsäure) ist ein natürlich vorkommendes Antibiotikum, das aus dem Pilz Fusidium coccineum gewonnen wird. Es besitzt ein enges antimikrobielles Spektrum und ist besonders wirksam gegen Staphylococcus aureus [1]. Natriumfusidat entfaltet seine primäre bakteriostatische Wirkung durch Hemmung des Elongationsfaktors G auf bakterieller ribosomaler Ebene, was wiederum die Proteinsynthese hemmt [2]. Da dieser Wirkmechanismus nicht mit dem von Beta-Lactamen verwandt ist, behält Natriumfusidat seine Wirkung gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) [3]. Steigende MRSA-Infektionsraten haben zu einem erneuten Interesse an Natriumfusidat und seiner Verwendung geführt [4]. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die häufigste Ursache für Behinderungen und Todesfälle [5]. Hydroxylmethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktasehemmer (Statine) sind etablierte Therapien in der primären und sekundären Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen [6,7]. Folglich hat die Verwendung von Statinen in den letzten zwei Jahrzehnten weltweit zugenommen. Beispielsweise hat die Verwendung von Statinen (gemessen in definierten Tagesdosen pro 1000 Einwohner pro Tag) in Europa im Zeitraum von 1997 bis 2003 jährlich um 35 Prozent zugenommen [8]. In Australien war die Verwendung in diesem Zeitraum sogar noch höher [9]. Statine werden im Allgemeinen gut vertragen, obwohl mit ihrer Verwendung eine gewisse Toxizität verbunden ist. Zu den signifikanten konzentrationsabhängigen Nebenwirkungen mit potenziell tödlichen Folgen zählen Muskeltoxizität (wie Rhabdomyolyse) und Lebertoxizität [10,11]. Da diese Nebenwirkungen konzentrationsabhängig sind, können sie durch Arzneimittelwechselwirkungen verstärkt werden, die zu einer verringerten Statin-Clearance führen. Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) ist ein wichtiges Enzym bei der Elimination zahlreicher Statine, einschließlich Atorvastatin und Simvastatin, und die Hemmung dieses Enzyms erhöht bekanntermaßen die Wahrscheinlichkeit und Bedeutung einer Statintoxizität [11]. Natriumfusidat und Statine können bei häufig auftretenden Begleiterkrankungen gemeinsam verschrieben werden. Ein Beispiel ist die diabetische Fußinfektion. MRSA ist ein wichtiger Erreger bei diabetischer Fußinfektion und verschlechtert den Ausgang dieser Infektion im Vergleich zu Infektionen mit Methicillin-empfindlichen