Hirnstörungen und Therapie

Abstrakt

Kleine GTP-bindende Proteine: Eine Zukunft für die Behandlung kognitiver Störungen?

Maria V Tejada-Simon

Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass frühes übermäßiges Wachstum des Gehirns ein Schlüsselfaktor in der Pathobiologie von Autismus und anderen Störungen mit Lernbehinderungen sein könnte und dass eine anomale neuronale Verdrahtung eine Rolle spielen könnte, wenn Gehirnregionen betroffen sind, die an der Wahrnehmung beteiligt sind. Somit ist eine präzise synaptische Konnektivität für eine normale Gehirnfunktion entscheidend und eine häufige anatomische Pathologie, die mit Autismus und kognitiven Behinderungen in Verbindung gebracht wird, ist eine Veränderung dieser Konnektivität aufgrund einer unregelmäßigen Morphologie der dendritischen Stacheln in den Neuronen. So wurde bei menschlichen Patienten sowie Tiermodellen des Fragilen-X-Syndroms (FXS), der Neurofibromatose, der tuberösen Sklerose und des Rett-Syndroms eine höhere Anzahl unreifer dendritischer Stacheln in bestimmten Gehirnregionen festgestellt, ein Phänomen, das mit beeinträchtigten Lern- und Gedächtnisfunktionen in Verbindung gebracht wird. Wie dieser Mangel jedoch entsteht, ist noch nicht gut verstanden. Erkenntnisse aus unserem und anderen Laboren deuten auf eine Rolle kleiner GTP-bindender Proteine ​​der Rho-Familie hin, die die Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts, die neuronale Morphogenese und die Genexpression vermitteln. Wir haben berichtet, dass diese Proteine ​​für die dendritische Morphologie und Plastizität entscheidend sind. Sie wirken nicht nur im sich entwickelnden Gehirn, sondern auch im reifen Nervensystem. Eines seiner Mitglieder, Rac1, wird im Hippocampus erwachsener Mäuse stark exprimiert, einem Gehirnbereich, der eine robuste synaptische Plastizität aufweist und für den Erwerb von Erinnerungen entscheidend ist. Darüber hinaus haben wir und andere mithilfe pharmakologischer und genetischer Ansätze gezeigt, dass Rac1 für eine normale langfristige Plastizität, die Entwicklung des Rückgrats und das Lernen notwendig ist. Interessanterweise sind die Glutamatübertragung, die langfristige Plastizität und das Lernverhalten bei autistischen Störungen, die eine abweichende neuronale Entwicklung aufweisen, charakteristisch verändert. Daher könnte es eine funktionelle Verbindung zwischen kleinen GTP-bindenden Proteinen und bestimmten charakteristischen Phänotypen geben, die bei kognitiven Störungen und möglicherweise Autismus beschrieben werden, was das Interesse an den kleinen GTP-bindenden Proteinen als mögliche therapeutische Ziele für diese Störungen wecken lässt.