Zeitschrift für klinische und medizinische Wissenschaften

Abstrakt

Rolle von Progranulin und FRamiden in neuronalen und nicht-neuronalen Geweben bei der durch Nahrungsmittelbeschränkung bedingten Langlebigkeit und Proteostase bei C. elegans

Dilawar Ahmad Mir*, Matthew Cox, Jordan Horrocks, Zhengxin Ma, Aric Rogers

Diätetische Beschränkung (DR) mildert den altersbedingten Verlust der Proteostase, der neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und verwandten Demenzerkrankungen zugrunde liegt. Zuvor beobachteten wir bei C. elegans unter Diätetikbeschränkung eine erhöhte Translationseffizienz bestimmter FMRFamid-ähnlicher Neuropeptide ( FLP )-Gene und des neuroprotektiven Wachstumsfaktor-Progranulin-Gens prgn-1 . Hier testeten wir die Auswirkungen von flp-5 , flp-14 , flp-15 und pgrn-1 auf Lebensdauer und Proteostase sowohl unter Standardbedingungen als auch unter Diätetikbeschränkung. Außerdem testeten wir die Funktion anhand ihrer Expression in neuronalem oder nicht-neuronalem Gewebe und unterschieden sie. Die selektive Verringerung der Expression der Gene pgrn-1 und flp in Nervengewebe zeigte in zwei von drei durchgeführten Experimenten keinen Unterschied im Überleben unter normalen Ernährungsbedingungen oder unter DR. Eine verringerte Expression von flp-14 in nicht-neuronalem Gewebe zeigte eine verringerte Lebensdauer, die nicht DR-spezifisch war. In Bezug auf die Proteostase zeigte ein genetisches DR-Modell aus einer Mutation des eat-2 -Gens, das eine erhöhte Thermotoleranz im Vergleich zu voll gefütterten Wildtyptieren zeigte, keine Veränderung der Thermotoleranz als Reaktion auf den Knockdown der pgrn-1- oder flp -Gene. Schließlich testeten wir die Auswirkungen auf die Motilität in einem neuronalspezifischen Modell der Proteotoxizität und fanden heraus, dass der neuronale Knockdown der pgrn-1- und flp -Gene die Motilität im frühen Leben unabhängig von der Ernährung verbesserte. Das Knockdown dieser Gene in nicht-neuronalem Gewebe hatte jedoch unterschiedliche Ergebnisse. Auf flp-14 gerichtete RNAi erhöhte die Motilität bis zum siebten Tag des Erwachsenenalters unabhängig von der Ernährung. Interessanterweise verringerte nicht-neuronale RNAi von pgrn-1 die Motilität unter standardmäßigen Fütterungsbedingungen, während DR die Motilität für diesen Gen-Knockdown bis zum siebten Tag (frühe Lebensmitte) erhöhte. Die Ergebnisse zeigen, dass pgrn-1 , flp-5 , flp-14 und flp-15 keine große Rolle bei ernährungsbedingten Veränderungen der Lebenserwartung oder der Proteostase des gesamten Körpers spielen. Eine reduzierte Expression dieser Gene in Neuronen erhöht jedoch die Motilität in jungen Jahren in einem neuronalen spezifischen Modell der Proteotoxizität, während eine Herunterregulierung der nicht-neuronalen Expression unter denselben Bedingungen meist die Motilität in der Lebensmitte erhöht.