Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Rolle von c-FLIP bei Apoptose, Nekroptose und Autophagie

Ahmad R Safa

Das zelluläre FLICE (FADD-ähnliches IL-1β-konvertierendes Enzym)-inhibitorische Protein (c-FLIP) ist ein wichtiges antiapoptotisches Protein und ein wichtiger Zytokin- und Chemotherapie-Resistenzfaktor, der die durch Zytokine und Chemotherapie induzierte Apoptose unterdrückt. c-FLIP wird in menschlichen Zellen als lange (c-FLIPL), kurze (c-FLIPS) und c-FLIPR-Spleißvarianten exprimiert. c-FLIP bindet an FADD und/oder Caspase-8 oder -10 und den TRAIL-Rezeptor 5 (DR5). Diese Interaktion verhindert wiederum die Bildung des Death-Inducing Signaling Complex (DISC) und die anschließende Aktivierung der Caspase-Kaskade. Es ist auch bekannt, dass c-FLIPL und c-FLIPS multifunktionale Rollen in verschiedenen Signalwegen spielen und mehrere zytoprotektive und überlebensfördernde Signalproteine ​​aktivieren und/oder hochregulieren, darunter Akt, ERK und NF-κB. Neben seiner Rolle bei der Apoptose ist c-FLIP an der programmierten Nekroptose (Nekrose) und der Autophagie beteiligt. Die Nekroptose wird durch das Ripoptosom reguliert, einen signalgebenden intrazellulären Zelltod-Plattformkomplex. Das Ripoptosom enthält Rezeptor-interagierendes Protein-1/Rezeptor-interagierendes Protein-3 (RIP1), Caspase-8, Caspase-10, FADD und c-FLIP-Isoformen, die am Wechsel zwischen apoptotischem und nekroptotischem Zelltod beteiligt sind. c-FLIP reguliert das Ripoptosom; neben seiner Rolle bei der Apoptose ist es daher auch an der Nekrose beteiligt. c-FLIPL schwächt die Autophagie ab, indem es direkt auf den Autophagieapparat einwirkt, indem es mit der Bindung von Atg3 an LC3 konkurriert, wodurch die LC3-Verarbeitung verringert und die Autophagosombildung gehemmt wird. Eine Hochregulierung von c-FLIP wurde bei verschiedenen Tumorarten festgestellt, und seine Stilllegung hat gezeigt, dass sie die durch Zytokine und verschiedene Chemotherapeutika ausgelöste Apoptose wiederherstellt. Daher ist c-FLIP ein wichtiges Ziel für die Krebstherapie. Dieser Bericht konzentriert sich auf (1) die antiapoptotische Rolle von c-FLIP-Spleißvarianten bei der Verhinderung der Apoptose und der Induktion von Zytokin- und Chemotherapeutikaresistenz sowie ihre Rolle bei Nekrose und Autophagie und (2) die Modulation der c-FLIP-Expression als Mittel zur Verstärkung der Apoptose und Modulation von Nekrose und Autophagie in Krebszellen.