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Abstrakt
Rolle des gleichzeitigen Methylierungsmusters der Gene MGMT, TP53 und CDKN2A bei der Prognose von hochgradigem Gliom
Jeru-Manoj Manuel, Debarati Ghosh, Narasinga Rao KVL, Sibin MK, Venkatesh HN, Lavanya Ch, Arati S, Dhananjaya I Bhat, Srinivas Bharath MM und Chetan GK
Ziel: Patienten mit hochgradigem Gliom (HGG) haben eine schlechte Prognose und Überlebenschance. Die Promotormethylierung des MGMT-Gens führt zu einem veränderten Methylierungsprofil in allen zellzyklusregulierenden Genen. Die Korrelation des Promotormethylierungsstatus zwischen wichtigen Tumorsuppressorgenen könnte das aktuelle Verständnis der Gliomprogression verbessern.
Methoden: Wir analysierten die einzelnen und gleichzeitigen Methylierungsstatus von drei Tumorsuppressorgenen, MGMT, TP53 und CDKN2A, in verschiedenen Arten von HGG und ihre wahrscheinliche Auswirkung auf das progressionsfreie Überleben. MS-PCR wurde verwendet, um die Methylierungsstatus von 48 HGG-Tumorproben zu analysieren.
Ergebnisse: Bei 89,5 % (43/48) unserer Kohorte wurde Promotormethylierung in mindestens einem der Gene beobachtet, am häufigsten in MGMT (75 %), gefolgt von CDKN2A (35,4 %) und TP53 (29,2 %). MGMT-Methylierung und TP53-Unmethylierung waren einzeln signifikant (p=0,001 und 0,016) für das PFS nach 14 Monaten. MGMT-Methylierung mit Therapie (RT/CT+RT) verbesserte das PFS. Gleichzeitige Methylierung wurde insbesondere bei oligodendroglialen Tumoren beobachtet, die Häufigkeit zwischen MGMT: TP53 betrug 20,83 %, MGMT: CDKN2A (27,1 %) und TP53:CDKN2A (14,6 %). Interessanterweise hatte die gleichzeitige Methylierung von MGMT: TP53:CDKN2A (12,5 %) einen besseren 14-Monats-PFS-Anteil (80 %).
Schlussfolgerung: Die gleichzeitige Methylierung zweier Gene von MGMT zusammen mit entweder TP53 oder CDKN2A verringerte die PFS-Rate, was auf die negative Wirkung der Methylierung von TP53 oder CDKN2A hinweist. Eine gleichzeitige Methylierung aller drei Gene hatte jedoch eine bessere Prognose, was jedoch hauptsächlich auf den Einfluss der MGMT-Methylierung zurückzuführen sein könnte. Diese Studie unterstreicht die Bedeutung der Beurteilung gleichzeitiger Promotormethylierung und der Überprüfung ihrer Korrelation mit dem Überlebensstatus unter HGG.