Zeitschrift für Pharmakogenomik und Pharmakoproteomik

Abstrakt

RGD-exprimierte, aus Bakterienmembranen stammende Nanovesikel verbessern die Krebstherapie durch multiples Tumor-Targeting

Jin Gao

Hintergrund: Ein Tumormikroumfeld ist ein komplexes multizelluläres System, das aus Tumorzellen, Immunzellen und Blutgefäßen besteht. Blutgefäße sind die Barrieren für das Eindringen von Medikamenten in das Gewebe. Für eine wirksame Behandlung von Krebs sind Arzneimittelabgabesysteme erforderlich, die die in Tumormikroumgebungen (TMEs) vorhandenen biologischen Barrieren überwinden.

Methoden: Wir haben ein Arzneimittelabgabesystem aus bakteriellen (Escherichia coli) doppelschichtigen Membran-abgeleiteten Nanovesikeln (DMVs) mit der Expression von RGD-Peptiden und endogenen Zielliganden von Bakterien entwickelt. Die physikalischen und biologischen Eigenschaften der DMVs wurden mittels kryogener Transmissionselektronenmikroskopie, Western Blotting, Durchflusszytometrie und konfokaler Mikroskopie bewertet. Doxorubicin (DOX) wurde in DMVs über eine pH-Gradienten-gesteuerte Arzneimittelbeladungsmethode geladen. Die therapeutischen Wirkungen von DOX-beladenen DMVs wurden in einem Melanom-Xenograft-Mausmodell untersucht.

Ergebnisse: In-vitro- und In-vivo-Experimente haben gezeigt, dass DMVs Neutrophile und Monozyten angreifen können, die den Transport von DMVs über Blutgefäßbarrieren vermitteln, und dass sie auch direkt Tumorgefäße und Tumorzellen angreifen können, was zu einer verbesserten Abgabe von Therapeutika an TMEs führt. Darüber hinaus haben wir einen Remote-Drug-Loading-Ansatz entwickelt, um DOX effizient in DMVs einzukapseln, und die Arzneimittelbeladung betrug 12 % (w/w). Im B16-F10-Melanom-Mausmodell haben wir gezeigt, dass DOX-RGD-DMVs das Tumorwachstum im Vergleich zu Kontrollen signifikant hemmten.

Schlussfolgerung: Unsere Studien zeigen, dass DMVs ein wirksames Mittel sind, um mehrere Zellen in TMEs gleichzeitig anzugreifen und so die Arzneimittelverabreichung für verbesserte Krebstherapien zu verbessern.