Abstrakt

Neubewertung antioxidativer Strategien zur Prävention von Geburtsfehlern bei diabetischen Schwangerschaften

Zhiyong Zhao

Diabetes mellitus in der Frühschwangerschaft ist die schwerwiegendste mütterliche Erkrankung, die 10 % aller Neugeborenen mit strukturellen Defekten betrifft. Angesichts der rapiden Zunahme der Zahl diabetischer Frauen im gebärfähigen Alter wird die Rate der Geburtsfehler voraussichtlich dramatisch ansteigen. Daher wird die Prävention embryonaler Fehlbildungen zu einer dringenden Aufgabe. Tierstudien haben gezeigt, dass oxidativer Stress an der diabetischen Embryopathie beteiligt ist, und die Behandlung mit Antioxidantien kann embryonale Anomalien reduzieren. Das Scheitern klinischer Studien mit Antioxidantien, die freie Radikale abfangen, zur Linderung von durch oxidativen Stress bedingten Krankheiten veranlasst Forscher jedoch dazu, die Strategie zur Prävention von Geburtsfehlern zu überdenken. Hyperglykämie stört auch andere intrazelluläre Homöostasen und führt zu abweichenden Zuständen. Eine gestörte Faltung neu synthetisierter Proteine ​​führt zur Ansammlung ungefalteter und fehlgefalteter Proteine ​​im Lumen des endoplasmatischen Retikulums (ER). Das unter Stress stehende ER aktiviert Signalkaskaden, die als Unfolded Protein Response bezeichnet werden, um die Zellmitose zu unterdrücken und/oder die Apoptose auszulösen. ER-Stress kann durch chemische Chaperone gemildert werden, die die Proteinfaltung fördern. Hyperglykämie stimuliert auch die Expression von Stickoxid-Synthase 2 (NOS2), wodurch hohe Mengen an NO und reaktiven Stickstoffspezies produziert werden und die Proteinnitrosylierung und -nitrierung verstärkt wird, was zu nitrosativem Stress führt. Es wurde nachgewiesen, dass die Hemmung von NOS2 durch Inhibitoren embryonale Missbildungen bei diabetischen Tieren reduziert. Daher sind weitere Untersuchungen erforderlich, um ER- und nitrosative Stresszustände mit spezifischen Wirkstoffen zu bekämpfen und so Geburtsfehlern bei diabetischen Schwangerschaften vorzubeugen. Die gleichzeitige Bekämpfung mehrerer Stresszustände mit kombinierten Wirkstoffen ist ein potenziell wirksamer und praktikabler Ansatz.

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