Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Aus Rezeptor-Chemoprint abgeleitetes Pharmakophormodell zur Entwicklung von CAIX-Inhibitoren

Prakash Amresh, Kundan Kumar, Asimul Islam, Md. Imtaiyaz Hassan und Faizan Ahmad

Hintergrund: Carboanhydrase IX (CAIX) ist ein attraktives Ziel für die Krebstherapie, da sie in Tumorzellen selektiv überexprimiert wird. Verschiedene CA-Inhibitoren (Sulfonamide/Sulfaumate und Cumarine) gelten als vielversprechende Mittel gegen Krebs und zeigen eine beachtliche Affinität und Selektivität. Neue chemische Grundgerüste mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften sind für die Entwicklung sicherer und wirksamer CAIX-Inhibitoren unerlässlich. Materialien und Methoden: Die Kristallstruktur von CAIX mit seinen Inhibitoren enthüllte kritische CAIX-Reste, die mit Inhibitor(en) interagieren. Diese Informationen wurden verwendet, um ein auf Rezeptor-Chemoprint basierendes Pharmakophormodell zu entwerfen. In-silico-Pharmakokinetiktests wurden für neue Treffer mit den ADMET- und TOPKAT-Tools von Discovery Studio 3.5 durchgeführt. Ergebnisse: Das Pharmakophormodell besteht aus einem Wasserstoffbrückenspender, drei Wasserstoffbrückenakzeptoren und zwei hydrophoben Einheiten, die als wesentliches Merkmal von CAIX-Inhibitoren definiert sind. Das virtuelle Screening der ZINC-Chemikaliendatenbanken führt zur Identifizierung von 1242 Treffern mit einem Pharmakophor-Fit-Score von ≥ 0,95. Diese Treffer wurden anschließend einer molekularen Dockinganalyse unterzogen, sind jedoch auf nur 321 beschränkt. Schlussfolgerung: Basierend auf Konsens-Scoring-Werten, kritischen Interaktionen mit aktiven Stellenresten und vorhergesagten Aktivitätswerten werden fünf Verbindungen (ZINC03363328, ZINC08828920, ZINC12941947, ZINC03622539 und ZINC16650541) als mögliche Leitsubstanz für einen CAIX-Inhibitor vorgeschlagen. Die vorliegende Studie legt nahe, dass eine konzeptionelle Anpassung dieser Treffer zu einem rationalen Design eines neuen und wirksamen CAIX-Inhibitors führen kann.