Zeitschrift für Pharmakogenomik und Pharmakoproteomik

Abstrakt

Vorhersage der Protein-Ligand-Bindungsaffinität: Quantifizierung des entropischen Beitrags mit künstlicher Intelligenz und Quantenchemie

Evangelidis T

Trotz der Fortschritte in der synthetischen Chemie und den Ligandenbindungstesttechnologien sind der Zeit- und Kostenaufwand für die Synthese und Prüfung von Tausenden von Verbindungen unerschwinglich. Hier wird der deepScaffOpt-Algorithmus für eine hochpräzise, ​​1-sekündige, auf 2D-Liganden basierende Bindungsaffinitätsvorhersage mit minimalem menschlichen Aufwand vorgestellt. deepScaffOpt verwendet künstliche Intelligenz, um „on the fly“ einen rezeptorspezifischen Meta-Prädiktor zu erstellen, der die Ausgabe mehrerer tiefer neuronaler Netzwerke kombiniert, die aus Merkmalsvektoren
(„Sprengköpfen“) konstruiert wurden, die nur Informationen über die 2D-chemische Struktur enthalten. Das Arsenal von deepScaffOpt umfasst Sprengköpfe, die für eine breite Palette von Molekülen geeignet sind, darunter Makrozyklen, kovalente Inhibitoren, Peptidomimetika und sogar kleine Fragmente. Das automatisierte Bewertungsprotokoll von deepScaffOpt erzielte bei den D3R Grand Challenges 2017 und 2018 Spitzenleistungen und konnte freie Energien vorhersagen, die den experimentellen deutlich näher kamen als Free Energy Perturbations (FEP). Im Gegensatz zu strukturbasierten Methoden kann deepScaffOpt auch ohne Rezeptorstruktur gut funktionieren und lässt sich leicht für das virtuelle Screening großer chemischer Bibliotheken anpassen, um neue, vielfältige Hit-Verbindungen zu entdecken, sowie für die Vorhersage von Off-Target-Wirkungen und die Neuverwendung von Medikamenten. In Ermangelung von Trainingsproben muss man jedoch auf Grundprinzipien zurückgreifen. Daher entwickeln wir parallel semiempirische quantenmechanische (SQM) Freie-Energie-Methoden [2]. Wir haben die Überlegenheit von SQM-Bewertungsprotokollen bei der nativen Posenerkennung und Hit-Identifizierung gegenüber den am weitesten verbreiteten Docking-Bewertungsfunktionen auf einer Vielzahl von Systemen nachgewiesen, bei denen die Bindung von der Enthalpie dominiert wurde. Kürzlich wurde ein neuer SQM-basierter Ligandenkonformations-Entropie-Deskriptor eingeführt, der sowohl mit physikbasierten als auch mit maschinellen Lernmethoden für eine überlegene Leistung gekoppelt werden kann. In den Fallstudien, die in dieser Präsentation gezeigt werden, konnte die Enthalpie allein die inhibitorische Aktivität nicht erklären, aber die mit dem Entropie-Deskriptor verbesserte SQM-Bewertung kehrte die Situation um. Analoge Effekte wurden beobachtet, als der Entropie-Deskriptor in die Sprengköpfe von deepScaffOpt integriert wurde.