Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Prospektive Krebstherapie zur Hemmung des CCL2-CCR2-Signalwegs mit Propagermanium

Shojiro Kikuchi, Takahito Jomori

Krebsstroma-Interaktionen spielen eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der meisten Krebsarten. Krebszellen nutzen das Immunsystem des Wirts für Wachstum, Invasion, Überleben und Metastasierung. Da der CCL2 (Chemokin (CC-Motiv) Ligand 2–CCR2 (CC Chemokinrezeptor Typ 2)-Signalweg aus einem wichtigen entzündlichen Chemokin und Rezeptor besteht, wurden verschiedene Studien durchgeführt, um die Krebsmetastasierung über diesen Signalweg zu unterdrücken. Viele Studien haben gezeigt, dass die Migration von tumorassoziierten Makrophagen (TAM) und monozytären, aus dem Knochenmark stammenden Suppressorzellen (Mo-MDSCs) aus dem Knochenmark in die als „Nische“ bekannte Mikroumgebung, die den CCL2–CCR2-Signalweg nutzt, die Krebsmetastasierung fördert. Im Einklang mit dieser Strategie wurden der CCL2-neutralisierende Antikörper CNTO888 (Carlumab), der Anti-CCR2-Antikörper (MLN1202, Plozalizumab) und der CCR2-Antagonist (CCX872-B) in klinischen Studien der Phasen 1 und 2 an Krebspatienten getestet. Es konnten jedoch noch keine ausreichenden therapeutischen Wirkungen nachgewiesen werden. Wir konzentrierten uns auf Propagermanium (PG; 3-Oxygermylpropionsäurepolymer, Serocion®), ein bestehendes Medikament gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV), das sowohl CCR2-hemmend als auch natürliche Killerzellen (NK) aktivierend wirkt. Wir haben eine einarmige klinische Studie mit Patienten mit refraktärem Krebs durchgeführt. Sowohl bei Patienten mit Magen- als auch mit Mundkrebs gab es eine Tendenz zur Verlängerung der Überlebenszeit, und bei zwei von acht Patienten mit Magenkrebs kam es zu einer vollständigen Remission der Leber- und Lungenmetastasen. Wir sind der Ansicht, dass PG das Wachstum von metastasierendem Krebs durch Hemmung des CCL2–CCR2-Signalwegs unterdrückt und durch Aktivierung der NK-Zellen eine Antitumoraktivität zeigt. PG ist ein vielversprechendes Medikament als CCR2-Hemmer und als Immunmodulator, der NK-Zellen aktiviert. Wir überprüfen die jüngsten Fortschritte bei der Entwicklung von CCL2–CCR2-Hemmern und das therapeutische Potenzial der NK-Zell-Aktivierung bei Krebspatienten.