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Abstrakt
Pristimerin induziert Apoptose in Prostatakrebszellen durch Herunterregulierung von Bcl-2 über den ROS-abhängigen Ubiquitin-proteasomalen Abbauweg
Yong Bo Liu, Xiaohua Gao, Dorrah Deeb, Ali S. Arbab und Subhash C. Gautam
Pristimerin ist ein Chinonmethid-Triterpenoid mit dem Potenzial eines vielversprechenden Mittels gegen Krebs. Pristimerin (PM) hat gegen eine Reihe von Krebszelllinien eine krebshemmende Wirkung gezeigt, seine Wirkung gegen Prostatakrebs wurde jedoch noch nicht ausreichend untersucht. In der vorliegenden Studie haben wir die zugrundeliegenden Mechanismen der apoptotischen Reaktion der hormonsensitiven (LNCaP) und hormonrefraktären (PC-3) Prostatakrebszelllinien auf PM untersucht. Die Behandlung mit PM induzierte in beiden Zelllinien Apoptose, die durch eine erhöhte Annexin-V-Bindung und Spaltung von PARP-1 und Procaspasen-3 und -9 gekennzeichnet war. Es induzierte auch eine mitochondriale Depolarisation, die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Die Reaktion auf PM wird durch Bcl-2 reguliert, da es die Bcl-2-Expression herunterreguliert und die Überexpression von Bcl-2 Prostatakrebszellen gegen PM resistent machte. ROS spielen eine Rolle bei der Herunterregulierung von Bcl-2, da die Behandlung mit PM in Gegenwart verschiedener ROS-Modulatoren, z. B. N-Acetylcystein (NAC), ein Allzweck-Antioxidans; Diphenyleniodonium (DPI), ein NADPH-Inhibitor; Rotenon (ROT), ein mitochondrialer Elektronentransportkettenunterbrecher Rotenon oder MnTBAP, ein O2-Fänger, die Herunterregulierung von Bcl-2 abschwächte. Darüber hinaus ist ROS auch an der Ubiquitinierung und dem proteasomalen Abbau von Bcl-2 beteiligt, da beide dieser Ereignisse durch den O2-Fänger MnTBAP blockiert wurden. Somit induziert Pristimerin die Apoptose in Prostatakrebszellen hauptsächlich über den mitochondrialen apoptotischen Weg, indem es antiapoptisches Bcl-2 über einen ROS-abhängigen ubiquitin-proteasomalen Abbauweg hemmt.