Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Vermutliche Beweise für die ADAR1 A-zu-I-Desaminierung an WA-Stellen als mutagener genomischer Treiber bei hepatozellulären und verwandten ADAR1-Hi-Krebsarten

Robyn A. Lindley, Edward J. Steele

Bei Leberzellkrebs (HCC) kommt es zu einer Überexpression des RNA-Editierenzyms ADAR1. Darüber hinaus konzentriert sich die auffällige genomische somatische Mutationssignatur bei HCC fast ausschließlich auf Mutationen an A:T-Basenpaaren, wobei A-zu-G-Mutationen T-zu-C-Mutationen weit übertreffen (wenn sie auf dem nicht transkribierten Strang gelesen werden). Ein klarer Mechanismus für diese extrem transkriptionell strangverzerrte Mutationssignatur, die vermutlich mit einer Überexpression der ADAR1-Desaminase in Zusammenhang steht, muss noch explizit nachgewiesen werden. Die Standardbeschreibung dieser Strangverzerrung wurde nominell „Transkription gekoppelter Schaden“ (TCD) genannt, um sie von der konventionelleren „Transkription gekoppelten Reparatur“ (TCR) zu unterscheiden. Wir zeigen, dass die TCD-Beschreibung nicht alle Merkmale der molekularen Beweise erfüllt. Die herkömmliche Ansicht ist, dass ADAR1 Adenosine an WA-Stellen anvisiert, um sie in doppelsträngigen RNA-Stammschleifenstrukturen in Transkripten zu Inosin (I) zu editieren. Hier zeigen wir, dass die Gesamtheit der molekularen und zellulären Daten zu diesen Mutationssignaturen starke mutmaßliche Beweise für eine klare Rolle der ADAR1-vermittelten A-zu-I-Desaminierung an WA-Stellen als mutagener Treiber bei hepatozellulären und möglicherweise anderen verwandten ADAR1-Hi-Krebsarten liefert, die bevorzugte Mutationsmerkmale an A:T-Basenpaaren aufweisen.