Zeitschrift für Pharmakogenomik und Pharmakoproteomik

Abstrakt

Vorhersage der 5-Fluorouracil-Toxizität im Zusammenhang mit dem Polymorphismus des Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Gens (DPYD) unter Verwendung der Programme zur Vorhersage der Sekundärstruktur

Kyonghee Sohn

5-Fluorouracil (5-FU) wird rasch durch Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) abgebaut, das erste und geschwindigkeitsbestimmende Enzym im katabolen Stoffwechselweg von 5-FU und Pyrimidinen. Eine für einen DPD-normalen Patienten verträgliche therapeutische Dosis von 5-FU kann bei einem Patienten mit DPD-Mangel zu einer Unverträglichkeit führen. Diese interindividuellen Schwankungen in der Reaktion des Körpers auf Medikamente und der Verträglichkeit von Medikamenten können unter anderem auf Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) des Gens für Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPYD) zurückgeführt werden. Um das Leben und das Geld eines Patienten zu retten, benötigen medizinische Fachkräfte eine bequeme und zuverlässige Methode, um vor klinischen Studien oder einer 5-FU-Therapie die Verträglichkeit eines Patienten gegenüber 5-FU zu ermitteln. Hier stelle ich eine einfache, unkomplizierte und schnelle Methode vor, um die Unverträglichkeit eines Patienten gegenüber 5-FU mithilfe der für jedermann kostenlos verfügbaren Sekundärstrukturvorhersageprogramme YASPIN, PSIPRED und Jpred 3 vorherzusagen. Diese Programme sagen die sekundäre Struktur von DPD mit und ohne Mutation(en) innerhalb von DPYD voraus, sodass die Auswirkungen der durch Mutationen verursachten Strukturveränderungen auf funktionelle Stellen menschlicher DPD-Domänen abgeleitet werden können. Unter 11 als Proben analysierten SNPs wird vorhergesagt, dass zwei Missense-Mutationen, D949V (SNP A2846T) und C953S (SNP G2858C), in der DPD-Domäne V eine Störung des Domänenkerns verursachen, der für [4Fe-4S]-Cluster verantwortlich ist. Darüber hinaus wird vorhergesagt, dass eine Punktmutation in einer Spleißregion (In 14 G1A) in DPYD verkürzte DPD-mRNAs (Exon 14-Skipping) und deaktivierte DPD-Proteine ​​(55 Aminosäuren von D581 bis N635 fehlen) erzeugt, was zu einem vollständigen Verlust der DPD-Aktivität führt. SWISS-MODEL sagt signifikante Veränderungen in den dreidimensionalen Strukturen von menschlichem DPD in Gegenwart von Exon-14-Skipping sowie D949V- und C953S-Mutationen voraus. Somit liefert die Vorhersage durch diese Programme zur Sekundärstrukturvorhersage nützliche und zuverlässige Informationen über die Toxizität von 5-FU aufgrund von Mutation(en) in DPYD.