Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

PPARγ-unabhängige Aktivität von Thiazolidindionen: Ein vielversprechender Wirkmechanismus für neue Krebsmedikamente?

Isabelle Grillier-Vuissoz, Sabine Mazerbourg, Michel Boisbrun, Sandra Kuntz, Yves Chapleur und Stéphane Flament

Thiazolidindione sind Agonisten des nukleären Rezeptors Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma (PPARγ). Diese synthetischen Verbindungen sind seit langem für ihre krebshemmende Wirkung bekannt und es wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um ihren Wirkungsmechanismus zu verstehen. Immer mehr übereinstimmende Ergebnisse deuten darauf hin, dass die meisten dieser Mechanismen PPARγ-unabhängig auftreten. Darauf deuteten die Beobachtung von Effekten in Zelltypen ohne PPARγ und das Fehlen einer Korrelation zwischen der Agonisteneffizienz und der Intensität der Effekte hin. Die PPARγ-Unabhängigkeit wurde durch verschiedene experimentelle Ansätze unter Verwendung von PPARγ-Antagonisten, RNA-Interferenz gegen PPARγ oder Thiazolidindion-Derivaten ohne PPARγ-Agonistenaktivität nachgewiesen. Hier überprüfen wir die Studien, die PPARγ-unabhängige Veränderungen beschreiben, darunter ionische Veränderungen (intrazellulärer pH-Wert und Ca2+), Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, Aktivierung mitogenaktivierter Proteinkinasen, Stress des endoplasmatischen Retikulums und proteasomaler Abbau wichtiger Proteine. Die Beziehungen zwischen diesen Ereignissen, die entweder früh oder spät nach der Thiazolidindion-Exposition auftreten, und ihre mögliche Beteiligung an der antineoplastischen Wirkung werden diskutiert. Wir kommen zu dem Schluss, dass diese Daten möglicherweise genutzt werden können, um neue Thiazolidindion-Derivate zu entwickeln, die als Krebsmedikamente eingesetzt werden können.