Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Mögliche Rolle der Leptin-Signalisierung bei DMBA-induzierten Brusttumoren bei nicht reagierenden C57BL/6J-Mäusen, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden

Gillespie C, Quarshie A, Penichet M und Gonzalez-Perez RR

Umweltkarzinogene, fettreiche Ernährung (HFD) und erhöhte Leptinwerte führen zu einer erhöhten Brustkrebsrate. Um zu testen, ob diese Faktoren die Entwicklung von Mammatumoren (MT) durch DMBA (7,12-Dimethylbenz[a]anthracen) beeinflussen können, verwendeten wir C57BL/6J-Mäuse, die ohne hormonelle Stimulation nicht auf die Entwicklung von MT reagieren. C57BL/6J-weibliche Mäuse ohne hormonelle Stimulation wurden mit HFD (55 % Kcal-Fett) und fettarmer Ernährung (10 % Kcal-Fett) gefüttert und erhielten 6 Wochen lang DMBA (orale Schlundsonde: 1 mg/Woche). Um zu testen, ob Leptinsignalisierung an der DMBA-MT-Entwicklung beteiligt ist, wurde 30 Wochen lang ein starker Inhibitor, der pegylierte Leptinpeptidrezeptorantagonist (PEG-LPrA2; Halbwertszeit 66 Stunden), verwendet. Wie erwartet entwickelten schlanke Mäuse, die mit fettarmer Nahrung gefüttert wurden, unabhängig von der Behandlung mit PEG-LPrA2 keine MT. HFD induzierte jedoch Fettleibigkeit und stimulierte einen früheren Beginn (innerhalb von 18 Wochen) und erhöhte die Häufigkeit von MT (21 %; 3/14) bei DIO-Mäusen (durch Ernährung induzierte Fettleibigkeit) geringfügig. Es scheint, dass Leptin-Signalisierung an der durch DMBA induzierten Brustkrebsentstehung bei fettleibigen Mäusen beteiligt sein könnte, da bei mit PEG-LPrA2 behandelten DIO-Mäusen keine Hinweise auf MT gefunden wurden (0 % Häufigkeit; 0/14; Wilcoxon-Breslow-Test Chi2, p=0,03). Interessanterweise hatte die Behandlung mit PEG-LPrA2 offenbar keinen Einfluss auf Körpergewicht oder Nahrungsaufnahme, reduzierte jedoch die Proteinspiegel mehrerer mit Brustkrebs in Verbindung stehender Moleküle [Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR), Leptinrezeptor (OBR), Interleukin-1-Rezeptor Typ I (IL-1R tI), Hypoxie-induzierter Faktor 1 Alpha (HIF-1α), Jagged1 (JAG1) und aktiviertes Notch1 (NICD1)] in den Brustdrüsen. Unsere Erkenntnisse untermauern die Annahme, dass durch HFD induzierte Fettleibigkeit ein zusätzlicher Risikofaktor für chemisch induzierte Brustkrebsentstehung ist. Die vorliegende Studie enthüllt einige potenzielle Mechanismen, bei denen Leptin an den Auswirkungen von HFD und Adipositas auf chemisch induzierte Brustkrebsentstehung beteiligt ist. Insgesamt legen die vorliegenden Daten nahe, dass die Hemmung der Leptinsignalisierung ein neuer Weg sein könnte, um durch chemische Karzinogene verursachten Brustkrebs vorzubeugen, insbesondere bei übergewichtigen Personen.