Kardiovaskuläre Pharmakologie: Offener Zugang

Abstrakt

Pharmakologische Hemmung der Phospholipase A2: Ergebnisse aus klinischen Studien der Phase 3 mit Darapladib und Varespladib bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Nicola Ferri, Chiara Ricci und Alberto Corsini

Die Hydrolyse der Esterbindung von Glycerophospholipiden wird durch die Enzymfamilie Phospholipase A2 (PLA2) katalysiert, was zur Freisetzung von freien Fettsäuren und Lysophospholipiden führt, einschließlich der Arachidonsäure, dem Vorläufer der Eicosanoide und der Entzündungskaskade. Die Masse und die enzymatische Aktivität von PLA2 wurden in epidemiologischen und genetischen Studien positiv mit dem Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen korreliert. Insbesondere haben mehrere experimentelle Beweise gezeigt, dass PLA2, das in atherosklerotischen Plaques identifiziert wurde, direkt an der proatherogenen Entzündungsreaktion beteiligt ist. Aufgrund dieser Beweise sind PLA2 zu einem potenziellen pharmakologischen Ziel von erheblichem Interesse geworden, und zwei verschiedene PLA2-Hemmer wurden entwickelt: Varespladib, ein reversibler sPLA2-Hemmer, und Darapladib, ein selektiver Lp-PLA2-Hemmer. Beide kleinen Moleküle wurden sowohl an Tiermodellen getestet, wo sie antiatherosklerotische Eigenschaften zeigten, als auch in klinischen Studien der Phase 2, wo sie eine positive Wirkung auf die Zusammensetzung atherosklerotischer Plaques zeigten. Leider haben die folgenden drei kürzlich veröffentlichten Studien der Phase 3 keine zusätzliche Schutzwirkung von PLA2-Hemmern gezeigt, weder bei gleichzeitiger Verabreichung mit Statinen und Thrombozytenaggregationshemmern noch bei der Koronarrevaskularisierung. In der ersten, der VISTA-16-Studie, wurde Varespladib Patienten mit akutem Koronarsyndrom verabreicht, in der zweiten und dritten, der Stability- und der SOLID-TIMI 52-Studie, wurde Darapladib Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit bzw. akutem Koronarsyndrom verabreicht. Der vorliegende Artikel konzentriert sich auf die enzymatischen Eigenschaften und die Beteiligung von sPLA2 und Lp-PLA2 an der Atherogenese, mit besonderem Augenmerk auf die Ergebnisse der experimentellen und klinischen Studien mit sowohl Varespladib als auch Darapladib.