Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Sicherheit von Desvenlafaxin, einem Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

Alice Nichols I, Jessica Behrle A, Virginia Parks, Lyette Richards S, Stephanie McGrory B, Joel Posener, Alain Patat und Jeffrey Paul

Studienhintergrund: Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Desvenlafaxin (verabreicht als Desvenlafaxinsuccinat) in 3 Studien mit gesunden Freiwilligen.

Methoden: Studie 1, eine randomisierte, offene, Dosisproportionalitäts-Crossover-Studie, bewertete die Pharmakokinetik und Sicherheit von Einzeldosen von Desvenlafaxin 100, 300 und 600 mg (N=24). Studie 2, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, sequentielle Gruppenstudie mit ansteigender Einzeldosis, bewertete die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Sicherheit von Desvenlafaxin 150–900 mg und Venlafaxin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung 150 mg (N=79). Studie 3, eine doppelblinde, placebokontrollierte, sequentielle Gruppenstudie mit ansteigender Mehrfachdosis, bewertete die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Sicherheit von Desvenlafaxin 300, 450 und 600 mg (N=36). In allen Studien wurde die Sicherheit anhand von Nebenwirkungen, körperlichen Untersuchungen, Elektrokardiogrammen, Labortests und Vitalzeichen überwacht. In Studie 2 wurde eine Spektralanalyse der Elektroenzephalogramm-Daten bei Tageslicht durchgeführt; in den Studien 2 und 3 wurde die Kognition mithilfe von Wachsamkeits- und psychomotorischen Leistungstests beurteilt.

Ergebnisse: Nach Verabreichung einer Einzel- und Mehrfachdosis stiegen Cmax und AUC von Desvenlafaxin bei Dosen von 100–900 mg linear und dosisproportional an. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden innerhalb von 4–5 Tagen erreicht, und die Pharmakokinetik bei Mehrfachdosis ließ sich anhand der Pharmakokinetik bei Einzeldosis angemessen vorhersagen. Die maximal verträgliche Einzeldosis betrug 750 mg; Erbrechen war die dosislimitierende Nebenwirkung. Bei Mehrfachdosen betrug die maximal verträgliche Dosis 450 mg/Tag; orthostatische Hypotonie war dosislimitierend. Nebenwirkungen bei Dosen unterhalb der maximal verträglichen Dosis waren im Allgemeinen mild und vorübergehend. Die absoluten Betaenergien stiegen in allen Elektroenzephalogramm-Ableitungen bei Dosen ≥ 450 mg signifikant an, insbesondere in den vorderen Temporallappen. Einzelne oder mehrere Desvenlafaxindosen veränderten weder die psychomotorische Funktion noch das Gedächtnis.

Schlussfolgerung: Die maximal verträglichen Dosen von Desvenlafaxin (750 mg, Einzeldosis; 450 mg, Mehrfachdosen) lagen deutlich über der empfohlenen therapeutischen Dosis von 50 mg/Tag bei schweren depressiven Störungen. Desvenlafaxin zeigte über den gesamten untersuchten Dosierungsbereich eine annähernd lineare, dosisproportionale Pharmakokinetik und war nicht mit signifikanten Veränderungen der psychomotorischen Funktion oder des Gedächtnisses verbunden.