Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Pharmakokinetik und vergleichende Bioverfügbarkeit von Artesunat und Mefloquin, die gesunden Freiwilligen und Patienten mit unkomplizierter Plasmodium falciparum-Malaria einzeln oder als festes Kombinationsprodukt verabreicht werden.

Piero Olliaro, Surash Ramanathan, Michel Vaillant, Stephanie E. Reuter, Allan M. Evans, Srivicha Krudsood, Sornchai Looareesuwan, Jean-René Kiechel, Walter RJ Taylor und Visweswaran Navaratnam

Zweck: Die aktuelle Empfehlung der Weltgesundheitsorganisation zur Behandlung unkomplizierter Plasmodium falciparum-Malaria ist eine Kombinationstherapie auf Artemisinin-Basis. Die Kombinationstherapie mit Artesunat und Mefloquin hat durchweg hohe Wirksamkeitsraten und eine geringere Malariamorbidität erzielt; das aktuelle Standardbehandlungsschema ist jedoch komplex und kann außerhalb eines Forschungsumfelds schwierig einzuhalten sein. Aus diesem Grund wurde eine orale Koformulierung mit fester Dosis aus Artesunat und Mefloquin entwickelt, die nun in Brasilien zugelassen ist. Diese Studie wurde durchgeführt, um die Pharmakokinetik und die vergleichende Bioverfügbarkeit von Artesunat und Mefloquin, die als separate Produkte verabreicht werden, sowie des neuen Koformulierungsprodukts zu bewerten. Methoden: Die Pharmakokinetik von Artesunat, Dihydroartemisinin, dem Artesunatmetaboliten und der vorherrschenden Spezies sowie Mefloquin wurde in einer randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie an gesunden Freiwilligen und in einer randomisierten Mehrfachdosis-Parallelgruppenstudie an Patienten mit unkomplizierter Malaria tropica untersucht. Ergebnisse: Für Artesunat/Dihydroartemisinin lag die Untergrenze des 90%-Vertrauensintervalls für den Vergleich zwischen gemeinsam formulierten und separaten Produkten unter der 80%-Bioäquivalenzgrenze; ​​die Fläche unter der Kurve und die Cmax-Werte lagen um 15-25 % bzw. 25-40 % niedriger als die nach Verabreichung der separaten Produkte beobachteten Werte. Die beiden Formulierungen waren in Bezug auf die Mefloquin-Pharmakokinetik bei Patienten mit unkomplizierter Malaria tropica bioäquivalent; Die 90%-Konfidenzintervalle für die dosisnormalisierte Fläche unter der Kurve (AUClast und AUCinf) und die maximal beobachtete Konzentration (Cmax) lagen innerhalb der Grenzen von 80 - 125 %. Im Gegensatz dazu waren die Fläche unter der Kurve und die Cmax-Werte von Mefloquin bei den gemeinsam formulierten Produkten im Vergleich zu den Einzelprodukten bei gesunden Probanden um 15 % bzw. 30 % niedriger. Schlussfolgerungen: Diese Unterschiede in der Exposition gegenüber Artesunat, Dihydroartemisinin und Mefloquin sind auf der Grundlage von In-vitro- und klinischen Daten wahrscheinlich nicht klinisch relevant. Die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen jedoch die Bedeutung der Bewertung der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz neuer Formulierungen, insbesondere bei bestimmten Patientengruppen.