Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Pharmakokinetischer Vergleich und Bioäquivalenz einer neuen generischen Formulierung von Lenalidomid 25 mg Kapseln gegenüber Revlimid bei gesunden Freiwilligen unter Fastenbedingungen

Dalia Jawhari, Mahmoud Alswisi und Mahmoud Ghannam

Lenalidomid ist ein immunmodulatorischer Wirkstoff mit direkter antiproliferativer, proapoptotischer und antiangiogenetischer Wirkung, kombiniert mit langfristigen immunstimulierenden Effekten, die sowohl die zelluläre als auch die humorale Immunfunktion verbessern. Lenalidomid ist zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die bisher unbehandelt sind und für eine Transplantation nicht in Frage kommen. Lenalidomid hat eine duale Wirkung, die sowohl direkte tumorabtötende Eigenschaften als auch immunmodulatorische Aktivität umfasst.

Es wurde eine monozentrische, offene, randomisierte, zwei Zeiträume umfassende, zwei Behandlungen umfassende, zwei Sequenzen umfassende, Crossover-Studie zur vergleichenden Bioverfügbarkeit mit Einzeldosis an 24 gesunden Freiwilligen durchgeführt, um das pharmakokinetische Profil einer neuen generischen Lenalidomid-Formulierung (Lenalidomid-Kapseln 25 mg, Hikma Pharmaceuticals) mit dem des Referenzprodukts (Revlimid, Celgene GmbH, Vereinigtes Königreich) zu vergleichen. Die Studie wurde bei Pharma Medical Research Inc. (Kanada) in Übereinstimmung mit den Good Clinical Practices und den geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt.

Eine Kapsel jeder Formulierung wurde mit 240 ml Wasser nach 10-stündigem Fasten über Nacht verabreicht. In jedem Studienzeitraum wurden achtzehn (18) Blutproben durch Venenpunktion in vorgekühlten Vacutainern mit EDTA entnommen. Die erste Blutprobe (2 × 6 ml) wurde vor der Verabreichung des Arzneimittels entnommen, während die anderen (je 1 × 6 ml) 0,167, 0,333, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 14 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels entnommen wurden. Zwischen den Verabreichungen des Arzneimittels lag eine Auswaschphase von 7 Kalendertagen.

Plasmaproben wurden mit einer validierten LC/MS/MS-Methode auf Lenalidomid analysiert. Bei einer 25-mg-Dosis Lenalidomid lag der Analysebereich bei etwa 2 ng/ml bis 1000 ng/ml. Deskriptive Statistiken wurden verwendet, um unerwünschte Ereignisse (AE), Sicherheitsergebnisse und demografische Variablen (Alter, Größe, Gewicht und BMI) zusammenzufassen.

Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter dieser Studie waren Cmax, AUC0-T und AUC0-∞. Andere Parameter wie Tmax, AUCT/∞, Kel und T1/2el wurden nur zu Informationszwecken angegeben. Die natürliche logarithmische Transformation von Cmax, AUC0-T und AUC0-∞ wurde für alle statistischen Schlussfolgerungen verwendet. Die Mittelwerte (CV %) von Cmax, AUC0-T und AUC0-∞ (für Lenalidomid waren 467,1 ng/ml (21 %), 1395,4 ng.h/ml (12 %) und 1448,7 ng.h/ml (13 %) gegenüber 454,3 ng/ml (27 %), 1396,3 ng.h/ml (13 %) und 1448,1 ng.h/ml (13 %) für Revlimid. Die 90 %-Konfidenzintervalle von Cmax, AUC0-T und AUC0-∞ für Lenalidomid waren (93,7 %-116,3 %), (97,8 %-102,3 %) bzw. (97,9 %-102,4 %). Das Verhältnis der geometrischen LS-Mittelwerte für den Test zu den Referenzwerten Cmax, AUC0-T und AUC0-∞ betrugen 104,4 %, 100,0 % bzw. 100,1 %.

Die Varianzanalyse (ANOVA) ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Formulierungen und die 90%-Konfidenzintervalle (CI) lagen innerhalb des akzeptablen Bereichs für Bioäquivalenz. Basierend auf diesen statistischen Ergebnissen wurde der Schluss gezogen, dass die beiden Formulierungen von Lenalidomid vergleichbare pharmakokinetische Profile aufwiesen.