Zeitschrift für Pharmakogenomik und Pharmakoproteomik

Abstrakt

Pharmakogenomik oraler P2Y12 - Rezeptorblocker

Talha AR Meeran, Nachiket Apte, Eli I Lev, Martin G Gesheff, Udaya S Tantry und Paul A Gurbel

Die duale Thrombozytenaggregationshemmung mit Aspirin und einem P2Y12-Rezeptorantagonisten ist der Eckpfeiler der Therapie für Patienten. Thienopyridine (Ticlopidin, Clopidogrel und Prasugrel) sind Prodrugs, die eine Cytochrom-vermittelte Umwandlung in aktive Metaboliten benötigen, um P2Y12-Rezeptoren und die anschließende ADP-induzierte Thrombozytenaggregation zu blockieren. Die Variabilität der Clopidogrel-Reaktion wird auf eine variable Bildung seines aktiven Metaboliten zurückgeführt, die wiederum durch Einzelnukleotidpolymorphismen von Genen beeinflusst wird, die mit dem intestinalen Absorptionsprotein, ABCB1 und hepatischen Cytochrom-Isoenzymen, insbesondere CYP2C19, in Zusammenhang stehen. Darüber hinaus wurde das Vorhandensein eines Funktionsverlustallels des CYP2C19-Gens mit einer schlechten Bildung aktiver Metaboliten, einer schlechten Thrombozytenaggregationshemmung und einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, insbesondere Stentthrombose, bei mit Clopidogrel behandelten Patienten in Verbindung gebracht. Neuere Studien legen nahe, dass genetische Variationen in CYP2C19 und CYP2B6 die Reaktion auf das Medikament beeinflussen können; ihre klinische Bedeutung ist derzeit jedoch unbekannt. Obwohl Ticagrelor (ein Cyclopentyl-Triazolopyrimidin) ein Prodrug ist, wird es durch CYP3A4 metabolisiert und sein aktiver Metabolit ist ebenso wirksam wie das Ausgangsmedikament. Bislang liegen keine Berichte über einen signifikanten Einfluss von Genotypvariationen auf den Ticagrelor-Stoffwechsel, seine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung oder das klinische Ergebnis vor. Die optimale Strategie zur Überwindung des Einflusses der LoF-Belastung bei Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, ist wahrscheinlich die Umstellung der Therapie auf Prasugrel oder Ticagrelor, obwohl keine groß angelegten Studien zu diesem Ansatz durchgeführt wurden.