Zeitschrift für Pharmakogenomik und Pharmakoproteomik

Abstrakt

Pharmakogenomik des CYP3A5-Polymorphismus: Vorhersage dosisangepasster Talspiegel von Tacrolimus bei Nierentransplantationspatienten in Südindien

Sreeja S, Gracious N, Radhakrishnan R Nair und Nair SS

Tacrolimus ist ein wirksames Immunsuppressivum, das klinisch zur Langzeitbehandlung von Leber- und Nierentransplantationspatienten gegen die Abstoßung transplantierter Organe eingesetzt wird. Die Dosisoptimierung gelingt jedoch häufig nicht. Bisher wurde keine Studie mit Nierentransplantationspatienten in Südindien durchgeführt. Ziel dieser Studie war die Beurteilung des möglichen Einflusses eines funktionellen Polymorphismus im CYP3A5*3-Gen auf das Verhältnis physiologische Verfügbarkeit/Dosis von Tacrolimus bei Nierentransplantationspatienten in Südindien. An dieser Studie nahmen 25 Nierentransplantationspatienten teil, die Tacrolimus erhielten. Es wurden ihr Körpergewicht, die Medikamentendosis und die therapeutische Konzentration von Tacrolimus beobachtet. Alle Patienten erhielten ein Standard-Immunsuppressivum mit Tacrolimus-Mycophenolatmofetil (Immunsuppressivum) zusammen mit Steroiden mit einer Anfangsdosis von 0,1 mg/kg/Tag Tacrolimus. Die CYP3A5-Genotypisierung erfolgte mittels PCR, gefolgt von RFLP. Die Bestätigung der RFLP-Analyse und die Variation in der Nukleotidsequenz des CYP3A5*3-Gens wurden durch direkte Sequenzierung mit einem validierten automatisierten genetischen Analysator ermittelt. Es wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen Tacrolimus-Dosis/kg/Tag und dem Polymorphismus des CYP3A5-Gens (A6986G) in der untersuchten Population festgestellt. Die CYP3A5 *1/*1, *1/*3 und *3/*3-Genotypen wurden bei 5 (20 %), 5 (20 %) bzw. 15 (60 %) der 25 Transplantatempfänger nachgewiesen. Es stellte sich heraus, dass CYP3A5*3-Genotypen ein guter Prädiktor des Tacrolimus-Level/Dosis-Verhältnisses (L/D) bei Nierentransplantationsempfängern sind. Bei den Nicht-Expressoren (9,483 ng/ml, Bereich 4,5–14,1 ng/ml) wurden signifikant höhere L/D-Verhältnisse beobachtet als bei den Expressoren (5,154 ng/ml, Bereich 4,42–6,5 ng/ml) von CYP3A5. Bei CYP3A5*1-Homozygoten traten signifikant häufiger Episoden akuter Abstoßungen (BPAR) auf als bei Patienten mit CYP3A5*1/*3- und CYP3A5*3/*3-Genotypen (40 % vs. 20 % bzw. 13 %). Die dosisnormalisierte Tacrolimus-Konzentration (ng/ml/mg/kg) war bei Patienten mit CYP3A5*1/*3-Polymorphismus signifikant niedriger. Dies ist die erste Studie, die die Wirkung des genetischen Polymorphismus CYP3A5*3 auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus bei Nierentransplantationsempfängern in Südindien umfassend untersucht. Außerdem zeigte diese Studie, dass die Mehrheit unserer Patienten das mutierte Allel A6986G im CYP3A5*3-Gen trägt. Die Identifizierung des CYP3A5-Polymorphismus vor der Transplantation ist wichtig, um die geeignete Anfangsdosis von Tacrolimus für jeden Patienten auszuwählen.