Zeitschrift für Pharmakogenomik und Pharmakoproteomik

Abstrakt

Pharmakogenetische Studie zur schweren Toxizität durch 5-Fluorouracil bei thailändischen Krebspatienten: Eine neuartige SNP-Erkennung

Ekaphop Sirachainan, Thanyanan Reungwetwattana, Yupin Wisetpanit, Ravat Panvichian, Thitiya Sirisinha, Touch Ativitavas, Vorachai Ratanatharathorn, Narumol Trachu und Chonlaphat Sukasem

Ziel: Das Ziel dieser Studie ist es, das Ausmaß der Polymorphismen des DPYD-Gens (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Gen) bei thailändischen Krebspatienten zu bestimmen, die eine Chemotherapie auf 5-FU-Basis erhalten haben.
Methoden: Im Rahmen der Studie wurde eine pharmakogenetische Analyse durchgeführt, um die Polymorphismen des DPYD-Gens bei 116 thailändischen Krebspatienten zu bestimmen. 76 Patienten entwickelten schwere (Grad 3–4) Toxizitäten, nachdem sie den ersten oder zweiten Zyklus einer Chemotherapie auf 5-FU-Basis erhalten hatten. Die andere Probandengruppe bestand aus 40 Patienten ohne schwere Toxizität. Die DNA-Sequenzierung jedes Amplikons wurde durchgeführt, um 11 Mutationen zu identifizieren, wie sie in der asiatischen Bevölkerung berichtet werden. Die tatsächlichen Veränderungen der absoluten Neutrophilenzahl (ANC), des Hämatokrits, der Thrombozyten und des Neutrophilenanteils wurden verglichen.
Ergebnisse: Wir entdeckten 13 SNPs, von denen 6 SNPs in Exons gefunden wurden; 967G>A, 1011A>T, 1236G>A, 1774C>T, 1896T>C und 1627A>G. Die anderen 7 SNPs wurden im Intron gefunden, aber nur IVS14+1G>A ist die Intron-Spleißstelle. Wir fanden homozygotes GG von 1627A>G bei 4 Patienten mit schweren Vergiftungen. Es wurden statistisch signifikante Unterschiede in der tatsächlichen ANC-Änderung und dem Prozentsatz der Neutrophilenveränderung bei homozygotem GG [P = .011 und .009] festgestellt. Der mittlere Nadir-ANC von homozygotem GG beträgt 399,6 Zellen/mm3. Dieses SNP hat die Aminosäureänderung von Isoleucin zu Valin verursacht. Neue heterozygote SNPs (967G>A, 1774C>T), die die Aminosäureänderung verursachen, wurden bei zwei Patienten mit schweren Vergiftungen gefunden.
Schlussfolgerungen: 1627A>G, 967G>A, 1774C>T und IVS14+G>A könnten die Ursache für einen (DPD)-Dihydropyrimidindehydrogenasemangel bei thailändischen Patienten sein. Die weitere Studie muss das funktionelle DPD-Protein in dieser Population ermitteln. In unserer Studie wurden zehn neue SNPs entdeckt.